编译作者：郑庆飞

来源：文汇报 第981期 2014年8月27日  星期三 第10版

 《自然》杂志：“机器化学家”即将登场，未来它有能力合成指定的10亿个化合物中的任何一个分子

    一场无声的竞赛正在悄然展开，化学家们正在尝试构筑一种可以合成任何化合物的神奇机器。一旦成功，这将改变整个化学科学的面貌。

　　英国南安普敦大学的化学家理查德·惠特比说：“搭建一台自动合成机器是完全可行的，使用它可以合成指定的10亿小分子化合物库中的任何一个分子。”

　　实际上，即使在10亿个化合物中也仅有大约1060个中等大小的碳基分子能稳定存在；然而，人们还是合成了10倍于该数字的有机分子。如果真存在这样一种自动合成装置，那它将为医疗、农药、材料的研发带来翻天覆地的变化，科研工作者可以获得数量和多样性都十分惊人的化合物库。

　　挑战在于每个细节

　　在英国，一个名为“拨号分子”的计划正在筹备和推进，由惠特比领导，耗资70万欧元。该项目始于2010年，按计划将于2015年5月结束。到目前为止，项目组主要致力于研究分子自动合成机器的关键组件，并已组建了一支由450名科研人员和60多家机构组成的科研团队进行联合攻关。

　　惠特比认为，此项计划非常有希望成功。为实现最终的目标，他们将获得长期的支持。

　　美国麻省理工学院（MIT）的化学家蒂姆·贾米森指出，“合成机器的构建非常艰难，其中的每一个细节都存在挑战。”但他补充道：“不过我不认为这不可完成。”

　　尽管目前科学界的努力与最终的成功还相去甚远，但参与此类项目的研究者认为，在最初的阶段，建造这种合成机器的一些基础性工作仍能为化学研究带来革新。

　　例如，这些研究能让一系列的化学反应依次有序进行，而此前，手动反应却只能一次一步地完成。利用精心设计的算法，化学家还可以设计出合成分子的最优反应路线。

　　另外一些突破发生在数据处理方面，借助于计算机，人们可以储存、分析、调取海量化合物的反应活性和其他性质的数据。或许最重要的是，这一计划的实施可以鼓舞和帮助化学家记录并分享他们每天获得的反应数据。

　　有人预计，如果要构筑一个和人类一样技术娴熟的全自动机器“化学家”，研发至少还需要几十年时间，但是，发明一种不那么智能但仍有用的自动合成装置仍然是切实可行的。

　　美国伊利诺斯州埃文斯顿市西北大学的化学家巴托兹·格列斯堡斯基对他所领导的合成机器搭建计划信心满满。他说：“只要有充足的经费支持，我们将在5年内完成这一目标。”

　　三大必备能力

　　化学家们梦想中的自动合成装置，必须具备三大关键能力。

　　首先，要在机器中设置一个数据库，用来储存那些目前能被制备的分子的成熟合成方法。一些在实践中积累下来的化学合成知识也必不可少。例如“哪些反应可以用于构筑碳碳键”，“使用哪些试剂可以合成目标分子的一部分，却又有可能破坏底物分子的另一部分”。

　　其次，要设计一种处理这些海量数据信息的算法，并能从中总结设计出合成路线，这就如同一位国际象棋大师可以在脑海中迅速设想好接下去的每一步落子。

　　最后，要使用真正的反应试剂，让这台机器能按照设计好的路线，自动在内置的反应炉中完成合成。

　　在上述环节中，目前进展最迅速的恰好是最后一步。很多实验室已配备了专门的DNA和多肽链的自动合成仪。而且，过去10年中，技术娴熟的“化学合成机器人”在商业化的医药研究中起着越来越大的作用。

　　然而，现有的合成机器也具有一些缺陷：传统的DNA或蛋白质合成仪只能使用各种不同的底物，完成六步以内的化学反应；合成工作站的功能更强大，但对大多数学术研究课题组来说，3到50万欧元的售价显然太贵了。

　　而且，即使现有的合成机功能再强大，它也只能合成一些特定的化合物。这些工作站大都采用和人一样的分步式工作方式，以完成一系列的化学反应。但是一些化学家正尝试开发一种“连续流动”的合成策略。

　“流水线”已经开动

　　置身于一支出色团队中，贾米森正在麻省理工学院的“诺华-MIT连续生产中心”研究“连续流动化学”。所谓“连续流动”，就是当化合物流过机器，反应就开始了。这么做的目的，是大幅提高反应速度和产率，也更适合自动化。

　　去年，该团队首次完成了高血压药“阿利吉仑富马酸盐”完整的连续合成，贾米森和同事们为此搭建了一台长约7米、高2.5米、深2.5米的机器（如下图）。

　　该中心项目负责人伯恩哈特·特劳特说：“凡是有可能出错的事，那就一定会出错。我们花了4年才认识到这点。”经过大量的尝试和失败，特劳特表示，研究已初获成效，现在要做的仅仅是按动电钮，并向机器中加入新鲜的溶剂与原材料。

　　这台机器开始运行后，会发出和空调主机一样的嗡嗡声——搅拌器将注入的化学品搅匀，泵开始运转，过滤装置会压缩并释放出液滴，经过螺旋输送机的输送，固体被传送往一个2米长的干燥箱，并最终灌注成型。最后，制备好的药片会掉落在滑道上，并被收集在一起。整个过程只需14个操作步骤、47个小时。相比之下，传统合成则需要21步、300多小时。

　　贾米森说，这种策略对其他化学反应也可能拥有巨大潜力：“最终可能会有50%甚至超过75%的反应都能按此完成。”他同时认为，“连续流动策略”的效率还可以进一步提高。此前，问题主要在于固体反应产物经常阻塞管道，但只要适当改进，情况就能立即得到改善。

　　50年有机化学家形象变迁  炼金·刺绣机器人

　　在20世纪60年代业已褪色的老照片中，有机化学实验室看起来像是一个炼金术士的天堂——成瓶的试剂排列在架子上，烧瓶等各种玻璃器皿挂在支架上，科研人员则站在实验台边，忙着合成各式各样的分子。

　　50年飞逝而过，这种情景基本上得到了转变。如今，有机化学实验室配备有成排的通风橱、各式各样的分析仪，而且也不再有人在实验室里叼着烟斗工作了。

　　今天的有机化学家通常把工作计划写在纸上，当他们想合成一种指定分子时，会在脑海中构思合成路线，并在纸上快速画出各种六边形和碳链的草图。然后，根据设计的路线，他们会动手，精心混合、过滤、蒸馏，最终小心翼翼地将分子拼接在一起——整个过程仿佛是在刺绣。

　　然而，越来越多的化学家正试图摆脱目前主流的手动合成方法，发明一种可以自动合成任意有机分子的装置。