1977-1982   复旦大学生物化学学士

1982-1989   哈佛大学神经生物学博士研究生

1990-1991   哈佛大学医学院讲师

1992-1996   哈佛大学医学院医学助理教授

1996-2000   哈佛大学医学院细胞生物学副教授

2000-2020/9  哈佛大学细胞生物学教授

2014-2020/9  哈佛大学医学院生物细胞学Elizabeth D. Hay冠名荣誉教授

2020/10-至今 中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任， 研究员

  袁钧瑛教授的主要研究目标是揭示哺乳动物细胞中调控细胞死亡的分子机制。袁钧瑛教授为开创两个主要的细胞死亡研究领域，包括细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necroptosis），做出了里程碑式的贡献。她的工作阐明了一系列在这两种细胞死亡方式中的关键驱动分子, 分子机制以及与人类疾病的关系。

  在20世纪90年代，袁钧瑛教授首先发现了半胱天冬酶（caspases）作为物种间高度保守的驱动细胞凋亡的关键分子，并阐明了Bcl-2和caspase在介导细胞凋亡中的关系。随后，袁钧瑛教授发表了一系列细胞凋亡领域的经典论文，包括发现caspase-11 调控caspase-1的激活在炎症和凋亡中的关键驱动作用，和caspase-8对BID的切割在诱导线粒体损伤在细胞凋亡中的作用。

  袁钧瑛教授的另一个重要学术贡献是首先发现了哺乳动物细胞坏死的可调控性。她的工作定义了程序性细胞坏死（necroptosis），一种哺乳动物细胞中可调控的细胞坏死方式，，并阐明了RIPK1 是介导necroptosis的关键分子。这个发现打破了学术界中坏死是被动不受调控的传统观念，揭示了细胞坏死的分子机理和靶向RIPK1作为临床治疗手段的新方向。已有大量研究表明RIPK1活化介导细胞炎症和细胞坏死，参与了多种人类重大炎症疾病和神经退行性疾病的病理发生和发展，包括老年痴呆症，多重硬化症，脊髓侧索硬化症，以及关节炎和肠炎。目前，RIPK1抑制剂已经在全球进入人类临床试验。袁钧瑛教授的工作受到Nobel 委员会的关注，两次邀请袁钧瑛教授到Nobel Forum 做专题报告。

  袁钧瑛教授近期的工作揭示了衰老过程中RIPK1介导凋亡和炎症的分子机制，阐述了风险基因是如何与衰老协同作用引起神经炎症，功能失活及神经退行性疾病的发生。这个工作为治疗神经退行性疾病指明了新方向。另外，袁教授还发现了一种抑制细胞死亡并同时促进细胞恢复稳态的小分子，阐明了小分子的作用靶标和分子机制，为治疗神经退行性疾病提供了新的干预策略。

1）袁钧瑛教授早期的学术贡献是在麻省理工诺贝尔奖获得者H. Robert Horvitz教授实验室攻读博士学位期间完成的。她利用线虫首次揭示了程序性细胞死亡的分子机制，这项工作发现了生物有机体中第一个细胞凋亡（apoptosis）的调控机制。参考文献如下：

a. Yuan JY, Horvitz HR. The Caenorhabditis elegans genes ced-3 and ced-4 act cell

autonomously to cause programmed cell death. Dev Biol. 1990 Mar;138(1):33-41. PMID: 2307287.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2307287

b. Yuan J, Horvitz HR. The Caenorhabditis elegans cell death gene ced-4 encodes a novel protein and is expressed during the period of extensive programmed cell death. Development.

1992 Oct;116(2):309-20. PMID: 1286611.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1286611

c. Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, Horvitz HR. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. Cell. 1993. Nov 19;75(4):641-52. PMID: 8242740.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8242740

d. Yuan J, Horvitz HR. A first insight into the molecular mechanisms of apoptosis. Cell.

2004; 116(2 Suppl):S53-6, 1 p following S59. PMID: 15055582

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=15055582

2）袁钧瑛教授建立了自己的独立实验室之后，其发表的前两篇学术论文首次提供了半胱天冬酶（caspases）调控哺乳动物细胞凋亡的证据。这项工作首次揭示了哺乳动物细胞凋亡（apoptosis）的分子机制，引领了细胞死亡研究进入分子水平的新时代。这些开创性发现引起了世界研究领域的巨大兴趣，迄今为止，在这两篇研究论文的基础上已经发表了超过十一万四千多篇关于半胱天冬酶在哺乳动物细胞凋亡中作用的学术论文。参考文献如下：

a. Miura M, Zhu H, Rotello R, Hartwieg EA, Yuan J. Induction of apoptosis in fibroblasts by IL-1 beta-converting enzyme, a mammalian homolog of the C. elegans cell death gene ced-3. Cell. 1993 Nov 19;75(4):653-60. PMID: 8242741.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8242741

b. Gagliardini V, Fernandez PA, Lee RK, Drexler HC, Rotello RJ, Fishman MC, Yuan J. Prevention of vertebrate neuronal death by the crmA gene. Science. 1994 Feb 11;263(5148):826-8. PubMed PMID: 8303301.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8303301

3）袁钧瑛教授实验室阐明了哺乳动物细胞中caspase 家族的多个成员在调控细胞凋亡（apoptosis）信号转导通路以及在神经退行性疾病中的功能和参与的分子机制，其中包括揭示了被细胞膜死亡受体复合物激活的caspase-8 能够剪切Bcl-2 家族的促凋亡成员Bid。 Bid的剪切对启动线粒体损伤和其他下游细胞凋亡机制中起到了关键的作用。参考文献如下：

a. Wang L, Miura M, Bergeron L, Zhu H, Yuan J. Ich-1, an Ice/ced-3-related gene, encodes both positive and negative regulators of programmed cell death. Cell. 1994 Sep 9;78(5):739-50. PMID: 8087842.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8087842

b. Li H, Zhu H, Xu CJ, Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell. 1998 Aug 21;94(4):491-501. PMID: 9727492.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=9727492

c. Sánchez I, Xu CJ, Juo P, Kakizaka A, Blenis J, Yuan J. Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats. Neuron. 1999 Mar;22(3):623-33. PMID: 10197541.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10197541

d. Nakagawa T, Zhu H, Morishima N, Li E, Xu J, Yankner BA, Yuan J. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta. Nature. 2000 Jan 6;403(6765):98-103. PMID: 10638761.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10638761

4）袁钧瑛教授实验室首先发现了caspase-11，并阐明了caspase-11 通过激活caspase-1来调控炎症以及通过激活caspase-3 调控细胞凋亡（apoptosis）的机理，还发现了其在非凋亡的条件下调控炎症过程中细胞迁移的作用。近来的研究证明Caspase-11 是介导细胞焦亡的关键蛋白。参考文献如下：

a. Wang S, Miura M, Jung YK, Zhu H, Li E, Yuan J. Murine caspase-11, an ICE interacting protease, is essential for the activation of ICE. Cell. 1998 Feb 20;92(4):501-9. PMID: 9491891.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=9491891

b. Kang SJ, Wang S, Hara H, Peterson EP, Namura S, Amin-Hanjani S, Huang Z, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Thornberry NA, Moskowitz MA, Yuan J. Dual role of caspase-11 in mediating activation of caspase-1 and caspase-3 under pathological conditions. J Cell Biol. 2000 May 1;149(3):613-22. PMID: 10791975; PMCID:

PMC2174843

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10791975

c. Li J, Brieher WM, Scimone ML, Kang SJ, Zhu H, Yin H, von Andrian UH, Mitchison T, Yuan J. Caspase-11 regulates cell migration by promoting Aip1-Cofilin-mediated actin depolymerization. Nat Cell Biol. 2007 Mar;9(3):276-86. PMID: 17293856.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17293856

d. Py BF, Jin M, Desai BN, Penumaka A, Zhu H, Kober M, Dietrich A, Lipinski MM, Henry T, Clapham DE, Yuan J. Caspase-11 controls interleukin-1β release through degradation of TRPC1. Cell Rep. 2014 Mar 27;6(6):1122-8. PMID: 24630989.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=24630989

5）袁钧瑛教授实验室发现了一种新的由死亡受体介导的不依赖于caspase 的细胞坏死方式，并将其命名为程序性细胞坏死（necroptosis）。细胞坏死在传统观念中被认为是细胞在巨大逆境下被动的死亡方式，这种观念限制了这个研究领域的发展，并且阻碍了针对坏死相关疾病的治疗手段的开发，而细胞坏死是在人类疾病中广泛存在的。袁钧瑛教授实验室揭示了RIPK1 是介导necroptosis 和炎症的关键蛋白，颠覆了细胞坏死是不可调控的传统学说。袁钧瑛教授实验室发现的一系列necroptosis 抑制剂（necrostatins）已经被广泛应用于证明人类疾病中可调控细胞坏死方式的存在，并成为开发针对神经退行性疾病治疗的靶向坏死的新疗法的重要候选药物。参考文献如下：

a. Degterev A, Hitomi J, Germscheid M, Ch'en IL, Korkina O, Teng X, Abbott D, Cuny GD, Yuan C, Wagner G, Hedrick SM, Gerber SA, Lugovskoy A, Yuan J. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 2008 May;4(5):313-21. PMID: 18408713.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=18408713

b. Hitomi J, Christofferson DE, Ng A, Yao J, Degterev A, Xavier RJ, Yuan J. Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway. Cell. 2008 Dec 26;135(7): 1311-23. PMID: 19109899.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=19109899

c. Ito Y, Ofengeim D, Najafov A, Das S, Saberi S, Li Y, Hitomi J, Zhu H, Chen H, Mayo L, Geng J, Amin P, DeWitt JP, Mookhtiar AK, Florez M, Ouchida AT, Fan JB, Pasparakis M, Kelliher MA, Ravits J, Yuan J. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 2016 Aug 5;353(6299):603-8. PMID: 27493188.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=27493188

d. Ofengeim D, Mazzitelli S, Ito Y, DeWitt JP, Mifflin L, Zou C, Das S, Adiconis X, Chen H, Zhu H, Kelliher MA, Levin JZ, Yuan J. RIPK1 mediates a disease-associated microglial response in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 10;114(41):E8788-E8797. PMID: 28904096.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28904096/

e. Xu D, Jin T, Zhu H, Chen H, Ofengeim D, Zou C, Mifflin L, Pan L, Amin P, Li W, Shan B, Naito MG, Meng H, Li Y, Pan H, Aron L, Adiconis X, Levin JZ, Yankner BA, Yuan J. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1477-1491. PMID: 30146158.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146158/

6）袁钧瑛教授的近期工作首先提出了如何同时解决细胞死亡与细胞稳态打破的新概念，阐明了分子架构蛋白TRADD调控细胞自噬的新功能，并发现了Apt-1类可以同时调控细胞死亡和稳态的小分子，为治疗神经退行性疾病开发了新方向。参考文献入下：

Xu D, Zhao H, Jin M, Zhu H, Shan B, Geng J, Dziedzic SA, Amin P, Mifflin L, Naito MG, Najafov A, Xing J, Yan L, Liu J, Qin Y, Hu X, Wang H, Zhang M, Manuel VJ, Tan L, He Z, Sun ZJ, Lee VMY, Wagner G, Yuan J. ModulatingTRADDto restore cellular homeostasis and inhibit apoptosis. Nature. 2020 Sep 23. doi: 10.1038/s41586-020-2757-z. PMID: 32968279

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32968279/