马大为 谢卫青　　

原文发表在《世界科学》2014/08期  www.worldscience.cn

   ● 从简单到复杂，自人类首次从自然界中分离出天然产物后，科学家们就一直不断地在尝试人工合成天然产物的新方法，从小分子到大分子，包括天然产物的半合成、全合成、生物合成或基因重组等路径，科学家们在天然产物合成的研究中逐渐前行。 　　  

　　自然界中，生物体之间的信息交流有着多种多样的形式，其中，通过释放和接收化学物质是最常见的一种。比如，在交配的季节，雌性飞蛾通过分泌性外激素释放交配信息，即使远在4.5千米以外，雄性飞蛾也能“闻到”雌性飞蛾释放的信息，并通过追踪性外激素找到需要交配的雌性飞蛾，最后完成种类的繁殖。为此，我们把生物自身产生的具有生理或生物活性的有机化学物质称之为天然产物。 

（一） 

　　除了飞蛾性外激素这类小分子天然产物，自然界中还存在核酸、蛋白质等大分子天然产物。众所周知，核酸是生命遗传信息的重要载体，蛋白质则是生命的物质基础。天然产物不仅对产生这些化合物的生物体有着重要的生物意义，而且在人类的日常生活中也日渐发挥着重要作用。比如，从花朵里提炼的许多香精、香油，其主要成分是一些挥发性天然产物，它们为我们的日常生活增添了各种各样的香味。 

　　天然产物经过生物体长期的自然选择和优化，往往具有独特的结构以及和特定靶标相互结合的能力，有的可以直接用于疾病的治疗。比如，我国科学家在1972年从传统中药青蒿里提取的青蒿素，是治疗疟疾的高效药物，为人类与疟疾的抗争提供了有力武器，挽救了无数的生命。  

　　自人类从自然界分离得到天然产物后，科学家们就一直在尝试人工合成天然产物的方法。由于条件限制，早期的天然产物全合成往往以失败而告终，但科学家们却不断从失败中吸取经验，进而推动了有机化学学科的发展。 

　　1828年，德国化学家弗里德里希·维勒用人工方法从无机物成功合成出有机物尿素，推翻了当时的“生命力论”，从而拉开了天然产物合成的序幕。在之后相当的一段时间内，科学家们在天然产物合成中艰难前行，其代表性的工作有：1890年，德国化学家埃米·费舍尔完成了葡萄糖的合成；1929年，德国生化学家汉斯·菲舍尔完成了血红素的合成。 

　　在第二次世界大战之后，随着有机化学分析方法和理论研究的深入，科学家们不断挑战结构复杂的天然产物，进而把天然产物合成推向了一个新的高峰。美国化学家罗伯特·B·伍德沃德在1954年、1973年相继完成了马钱子碱和维他命B12的合成；1994年，日本化学家岸义人合成了海葵毒素。 

（二） 

　　从简单到复杂，有机化学家们攻克了一个又一个难关。在这一过程中，有机化学家们提出的许多全新理论和合成方法，极大地促进了有机化学学科的发展。而对蛋白质和核酸这两类在生命过程中起到重要作用的复杂大分子，科学家们的合成研究兴趣方兴未艾。 

　　在这两类具有重要生物功能的天然产物人工合成方面，我国科学家做出了突出的贡献。1965年，中科院上海生物化学研究所、中科院上海有机化学研究所和北京大学化学系，历时七年完成了结晶牛胰岛素的合成。这是世界上第一次以氨基酸为原料、通过化学反应合成的蛋白质。经过生物活性测试，合成的结晶牛胰岛素和天然的牛胰岛素具有一样的生物活性。 

　　1981年，中科院上海生物化学研究所、中科院上海细胞生物学研究所、中科院上海有机化学研究所、中科院生物物理研究所、北京大学等，利用化学和酶促相结合的方法，通过核苷酸的连接、氢键配对和连接酶连接，首次人工合成了酵母丙氨酸转移核糖核酸。合成出的酵母丙氨酸转移核糖核酸结构和天然分子完全相同，并具有较高的丙氨酸接受和转移活性。     

　　由中国科学家完成的结晶牛胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸的合成，是人类探索认识生命奥秘过程中迈出的重要一步，在生命科学发展中有着重要意义。现代科学家们并不仅仅只局限于类似蛋白质核酸这类大分子天然产物的合成，对一些能够应用于疾病治疗的活性天然产物的全合成也有着浓厚的兴趣。这是由于天然产物在生物体内的含量往往很少，但如果作为药物，需求量往往又很大。比如，抗癌药物紫杉醇，其在紫杉树皮中的含量仅为万分之一，即一万公斤紫杉树皮只能提取出一公斤紫杉醇。而在2012年，全球对紫杉醇的需求量就达一千多公斤。 

　　在经济利益的驱动下，从1992年～2001年，我国云南省部分地区的红豆杉被剥皮殆尽，严重破坏了当地的生态环境。另一方面，科学家们为了提高天然产物的生物活性和降低其毒性，需要在结构上对天然产物进行改造（将天然产物结合到抗体上从而实现靶向给药）。比如，美国食品和药物管理局（FDA）于2013年批准的用于治疗晚期(转移)乳腺癌罗氏新药Kadcyla，即曲妥珠单抗和Emtansine（天然产物美登素的衍生物）的偶联物，是用于疾病治疗而成功改造天然产物的一个典型例子。 

　　又如，美国百时美施贵宝公司的紫杉醇人工半合成路线，是以紫杉树的细枝、树叶等可再生资源中分离得到的10-脱乙酰基巴卡丁(10-deacetylbaccatin III)为原料，再经过化学转化合成了紫杉醇。目前，市场上的紫杉醇基本上都是通过这个半合成路线得到，从而大大缓解了之前对红豆杉破坏性采集而导致的生态环境问题。 　　  

（三） 

　　除了解决天然产物需求问题外，天然产物全合成还在天然产物结构的确定中有着举足轻重的作用。有时候，由于从某些天然产物中分离得到的量比较少，通过光谱分析只能提出一个最有可能的结构。在缺少确凿论据的情况时，往往需要通过全合成来确认其结构。甚至，有时候分析提出的结构或是错误的，也需要借助全合成进行结构修正，以得到正确的天然产物结构。  

　　随着近代生物技术的发展，科学家们通过生物工程将微生物改造为“细胞工厂”，即通过发酵的方法合成天然产物，这种方法被称之为生物合成。生物合成通过一次发酵就可以合成结构复杂的天然产物，大大缩短了合成时间。另外，通过基因重组，科学家可以优化高产量的菌株，可以实现天然产物的大量生产。比如，中科院上海有机化学研究所的刘文研究员，运用组合生物合成技术对红霉素工业用高产菌株进行了针对性的遗传改良，有效地提高了产品质量（基本消除主要的副产物）和产量（达25%左右）。 

　　与传统的有机合成相比，生物合成具有比较大的优势，污染少、不使用有毒的有机试剂、原料易得便宜、对生产仪器要求低、容易进行批量化生产，因此，生物合成是未来复杂天然产物合成的一个发展方向。  

　　天然产物全合成在过去一个世纪得到了很大的发展。为了解决天然产物合成过程中遇到的问题，科学家们发展了许多合成新方法、新理论和新分析仪器，极大地推动了有机化学学科的发展。然而，在天然产物全合成中仍有许多亟待解决的问题，比如，某些复杂天然产物合成的路线太长，不适于大量生产、放大生产或污染严重。因此，需要发展更加简洁高效、可放大生产的合成路线。另外，在有机合成中使用的有机溶剂试剂易造成环境负担，需要发展更加绿色的合成方法和工艺。 

　　可以预见，天然产物全合成仍将为有机化学学科发展提供强有力的推动力。 

　　（参考文献略）