成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)是跨膜受体酪氨酸激酶FGFR家族的成员，该家族也包括FGFR1、FGFR3和FGFR4。配体FGF与胞外结构域结合后，FGFR发生二聚化和转自磷酸化，导致在细胞存活和增殖中起关键作用的多种信号通路被激活。FGFR2异常激活(基因融合、重排、突变、扩增或过表达)在多种癌症中普遍存在，其中胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌等肿瘤高发。几种泛FGFR抑制剂，包括Pemigatinib、Futibatinib、Infigratinib和Erdafitinib已被批准用于治疗携带FGFR2融合/重排的胆管癌(CCA)患者或携带FGFR2/FGFR3基因异常的尿路上皮癌患者。虽然这些抑制剂提供了FGFR2作为癌症治疗靶点的临床概念证据，但脱靶毒性和耐药性问题限制了它们的使用。例如，这些泛FGFR抑制剂对FGFR1的抑制增加了肾脏对磷酸盐的重吸收并导致高磷血症，在II期临床试验中，有55-91%的患者发生高磷血症。此外，抑制FGFR4可导致15-36%的患者腹泻。因此，针对泛FGFR抑制剂的脱靶毒性和耐药性问题，开发选择性FGFR2抑制剂具有巨大的临床未满足需求。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室马大为院士和丁克教授团队根据他们自己前期所报道的FGFR2选择性抑制剂LHQ490 (Eur. J. Med. Chem. 272 (2024) 116473),成功设计合成了全新的候选先导分子BW710，相关成果以“Discovery of BW710 as a potent,selective and orally bioavailable fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) inhibitor”为题发表在药物化学领域专业期刊Eur. J. Med. Chem.。BW710对BaF3 - FGFR2的增殖抑制作用显著，IC50为2.8 nM；在 1 μM浓度下，BW710展示出优异的靶标特异性，对其他75种酪氨酸激酶抑制率较低。同时，在小鼠体内BW710展现出较好的药代动力学性质，口服生物利用度为29%。

此外，马大为院士和丁克教授团队通过与广州科恩泰团队深度合作，基于已有研究基础对FGFR2抑制剂进行进一步的结构优化，成功获得了临床候选化合物KNT-0916，在近期分别获得美国FDA临床默示许可和获国国家药监局（NMPA）新药临床实验批准通知书。KNT-0916的临床实验成功获批，是广州科恩泰团队与上海有机所马大为院士、丁克教授团队密切合作的成果，也是产学研协同助力发展新质生产力的又一成功案例。

图. FGFR2选择性抑制剂BW710

该工作得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、上海有机所以及生命过程小分子调控全国重点实验室的大力资助。

原文链接：

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523424003532

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523425001047