上海有机所成功完成群蛀虫内酯的首次全合成
随着我国研究生制度的恢复和健全,上海有机所吴毓林研究员领导的研究组于1993年秋天最早开始制定群蛀虫内酯的全合成计划,先后有博士生乔立新和朱强(现为广州健康与医药研究院研究员)等相继参与并开展了有关研究工作,在J. Org. Chem.和 Org. Lett.上发表了第一批关于此天然产物某些结构单元(五元环、六元环、十一元环)的合成方法。许杏祥研究员领导的研究组于1995年之后也开始开展群蛀虫内酯的全合成研究,先后有曾志宏、孙炳峰(现为上海有机所副研究员)两名博士生发展并发表了具有参考价值的区域合成新方法。2000年之后,这个领域不断被重视,包括美国Harvard大学Corey研究组和Boston College的Hoveyda研究组相继开展具有类似十一元中环特点的海兔烷型(dolabellane)海洋二萜的全合成研究,并先后报道了其它三例天然产物的全合成。
姚祝军研究员指导的研究组于2005年制定了两条新的群蛀虫內酯合成路线。最近完成并发表的群蛀虫內酯首次全合成就是其中的一条路线(Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 6484-6487.),由其指导的博士生杨震宇(现为上海有机所助理研究员)、研究助理廖洪泽等共同完成;索栋、周佐中、刘云等研究生也部分参与了早期的一些探索。与以往报道的环系处理方式不同,该路线先立体控制地构建五元/六元并环结构,从而控制中环形成前的中间体构象有利于实现十一元环的闭合,最后对其进行官能团修饰而完成全合成。实践证明这一思路是成功的。在报道的群蛀虫内酯首次全合成中,他们发展并应用了多个高效率的立体控制反应,包括:利用Lewis酸促进的手性环氧醇重排构建季碳;发展并使用SmI3催化的可放大的分子内Ene反应构建五元环;使用手性磷酸催化的区域与立体选择性氧杂 Diles-Alder反应引入六元环,从而锁定中环形成前的侧链空间伸展方向;运用吴毓林组最先发展使用的分子内SN2取代形成C-C键完成高效率的中环形成;利用甲基铜锂试剂的高立体选择性共轭加成引入中环上的孤立甲基;最后使用区域/化学选择性烯丙基sp3 C-H直接氧化获得跨环内酯结构完成全合成。
群蛀虫內酯的首次全合成发表之后获得众多化学界同行的青睐,发表首月(2012年6月)即位列德国应用化学杂志Most Accessed Articles的第二名;新近又被英国化学家Steven Ley推荐收录于今年第九期的Synfacts杂志(Synfacts 2012,8,937)。
从上世纪70年代后期开始群蛀虫内酯的分离工作,到1987年群蛀虫内酯结构的鉴定,再从 1993年群蛀虫内酯全合成工作的启动,到2012年完成了群蛀虫内酯的全合成,中国科学院上海有机化学研究所的三代化学工作者,在国家自然科学基金委、科技部、上海市科委以及中国科学院的持续资助下,历经三十年的艰苦工作和不断积累,最终完成了群蛀虫内酯的分离、鉴定与全合成的所有环节,成为我国天然有机化学不断发展取得进步的又一个例子。
群蛀虫内酯首次全合成关键技术剖析
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