中科院天然产物有机合成化学重点实验室何智涛课题组致力于不对称催化合成和生命小分子修饰等领域。近期，该课题组在
Nature Synthesis 上在线发表了题为“Copper-catalysed convergent regio- and enantioselective alkynylallylic substitution”的研究论文 (
https://www.nature.com/articles/s44160-022-00176-4)。该工作可以利用不同价态的铜催化剂，在温和的条件下实现高立体选择性的炔烯丙基取代过程，为制备同时含有双键和三键的手性片段提供了一种新的思路。作者通过单晶衍射揭示了不同价态铜与手性配体具有不同的配位模式，并通过动力学实验阐释了该反应的基本历程。该反应也代表了尚未有研究的铜催化的不对称远程炔丙基取代反应。
图1 不对称炔烯丙基取代反应
传统的烯丙基取代和炔丙基取代反应已经获得了深入的研究，往往被用于构筑含有一个不饱和键的手性片段。何智涛课题组前期在该领域取得了一些研究成果 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285-7291.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.)。该课题组进一步思考，将两种反应产物结合起来的炔烯丙基取代反应，就可以获得同时含有两种不饱和键的手性片段，那么通过定向操控转化这两种不饱和键，就有望获得更大的转化空间和应用潜力。但目前来说该领域关注较少。这可能是由于此类反应需要同时面临反应中的立体、区域和对映选择性控制的难题。为弥补这一研究领域的短缺，何智涛团队发展了一种远程炔丙基取代的策略，即离去基团位于炔基远端，中间借助双键的电子传递效应，实现铜催化下远端离去基团的脱除，并调控亲核试剂的取代位点，从而获得了一系列的手性 1,4-烯炔片段。
该反应体系可以用于分子间或分子内的不对称转化过程，且对氮亲核试剂、氧亲核试剂和碳亲核试剂均有很好的兼容性。特别是，该反应能在温和的条件下兼容水和空气，且能够进行克级制备。这对于过渡金属催化的不对称转化来说是极为少见的，也体现出该反应体系潜在的应用价值。该反应体系还能够用于解决一些传统的炔丙基取代中的一些转化难题，包括烯基取代的炔丙基取代反应的选择性难以控制的问题。最终该团队可以实现“炔丙基取代+脱羧炔丙基取代+炔烯丙基取代+脱羧炔烯丙基取代”的归一化转化。
图2 反应条件
随后，作者对反应机理进行了探索。通过Cu(I) 和Cu(II) 的络合物单晶结构，作者发现二者采用了不同的配位模式，即前者是双核双配体，后者是单核双配体。这也符合了所观察到的非线性效应关系。KIE实现揭示了炔基铜的形成是较容易进行的过程。进一步的动力学研究揭示了反应对一价铜催化剂是二级反应，但对亲核试剂和 1,3-底物均为零级反应。由此推断了如下所示的可能的机理过程。
图3 反应机理推测
上述工作主要由研究生马江山和陆汉瑀完成。该研究得到了林国强院士课题组的大力支持！感谢国家自然科学基金委、上海市科委、中科院、上海有机所以及天然产物有机合成化学重点实验室的资助。
