2021年5月11日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪课题组与何凯雯课题组合作成果在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上在线发表，题为：Wild-type α-synuclein inherits the structure and exacerbated neuropathology of E46K mutant fibril strain by cross-seeding。该工作发现α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的家族性突变E46K诱导其形成具有比野生型（wild-type, WT）纤维更强病理毒性的病理性纤维，导致小鼠出现早发性运动缺陷。更为重要的是，E46K纤维可以通过交叉接种（cross-seeding）的方式，诱导WT α-syn形成类似E46K的纤维结构（hWTcs纤维），且hWTcs纤维可诱发小鼠表现出类似E46K纤维的病理特征和早发运动障碍。该工作为理解α-syn纤维形成的选择性以及家族性帕金森病（familial Parkinson’s disease, fPD）的致病机理提供了新的视角。

　　α-Syn病理性淀粉样纤维聚集是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主要病理性标志。α-Syn病理性纤维的形成及其在细胞间的扩散与PD的发生发展密切相关。目前，在fPD中，研究者已发现八个α-syn的常染色体显性遗传突变位点。由α-syn不同点突变引起的fPD通常具备早发性且病程发展迅速等特点，但其致病机理尚不清楚。刘聪课题组前期工作发现α-syn不同位点的突变（如E46K，A53T等）能够诱导α-syn形成结构有别于WT的病理纤维。 然而，α-syn蛋白纤维结构多态性与疾病高度异质性之间的关联是什么？α-Syn病理性纤维结构多态性是如何被选择性诱导产生的？早发性fPD中，杂合体病人体内同时存在的突变型和野生型α-syn在病程发生发展中如何作用？这些都是领域内尚未解决的重要科学问题。

　　在本工作中，研究者首先通过脑立体定位注射α-syn 病理性纤维构建了PD小鼠模型，发现E46K纤维能够引发小鼠早发性运动缺陷，且在小鼠脑内引发内源α-syn形成大量病理性聚集体。相比于WT α-syn纤维，E46K纤维诱导内源性α-syn产生更多尺寸更小的聚集体且其多分布于神经突而非胞体，该聚集体传播到相连脑区如黑质也更加高效，显示出更强的流动性和细胞间传播的能力。更有意思的是，研究者发现，在体外用E46K纤维作为种子能够有效地诱导WT α-syn形成类似于E46K纤维结构的纤维（图1），且其同样能在体内引起类似E46K纤维的病理变化。

　　

　　图1 E46K纤维体外交叉接种 WT α-syn蛋白，形成与E46K纤维类似的结构

　　研究者进一步从注射E46K纤维的PD小鼠脑内提取出内源诱导产生的α-syn纤维聚集体，并进行体外扩增。运用原子力显微镜表征发现E46K诱导小鼠内源WT α-syn产生的纤维拷贝了E46K纤维的结构特点。以上体内外实验结果均表明E46K纤维能够通过cross-seeding作用把其病理构象传递给WT α-syn，从而共同作用引起早发性PD。由于目前发现的包括E46K在内的大部分α-syn的家族性突变均是杂合突变，故在病人体内WT与突变型 α-syn蛋白共同存在。因此，本研究的发现有助于我们对fPD致病机理的全面理解（图2）。

　　　

　　图2 E46K家族遗传性帕金森病病理机制假说示意图

　　上述工作由中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员和何凯雯研究员为共同通讯作者，中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生龙厚芳和郑玮彤为共同第一作者。经费支持主要来自国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委和上海市科委等的资助。北京大学冷冻电镜平台提供了设施支持。