疟疾治疗史上的第二座里程碑

　　如果从印第安人的传统药物金鸡纳树皮中分离得到的奎宁称为疟疾治疗史上的第一座里程碑，那么从中国传统药物青蒿中得到的青蒿素就是第二座里程碑。上世纪70年代青蒿素发现之后，对它的体内外抗疟活性和临床试验作了全面的研究。青蒿素对疟原虫敏感株和抗药株有很高的杀灭活性，半数抑制所需的浓度（IC50）仅为1～10 nM；对鼠疟（P. berghei）抗氯喹虫株，90％抑制剂量（SD90）为 6 mg/kg，杀灭疟原虫的速度快于氯喹；在临床试验中，病人平均退烧时间和疟原虫平均清除的时间均小于48 小时，而且对于抗药性恶性疟病人也显示良好的疗效。青蒿素在体内吸收快、分布广、代谢快，能够透过血脑屏障，特别适用于抢救脑型疟和凶险型疟疾，但是青蒿素的水溶性和脂溶性均差，只能制成口服制剂，难用于抢救危重病人，另外青蒿素的代谢快，生物利用度较小，造成近期复发率较高（约 50 ％）。为此，开展了将青蒿素作为先导化合物，制备青蒿素的衍生物等的结构改造工作，以探索更佳的抗疟药物。在制备和筛选了一批二氢青蒿素的醚、羧酸酯和碳酸酯的衍生物后，发现这些衍生物大多具有比青蒿素更高的活性，其中蒿甲醚（artemether）、青蒿琥酯(artesunate) 的抗疟活性均高于青蒿素几倍且易于制成油针剂或水针剂，1987年它们被批准生产，1992年二氢青蒿素和蒿甲醚－本芴醇复方批准生产，以后又有几个二氢青蒿素的复方批准生产。由于青蒿素类抗疟药在国外临床上同样显示高效、速效和低毒的优点，逐渐在世界范围内使用，世界卫生组织（WHO）先后将蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚－－本芴醇复方收入基本药物目录。青蒿素本身则已退出临床，而仅作为青蒿素类药物的原料。

　　青蒿素结构发表后即引起世界卫生组织和全球药学界的关注，在重复确证了中国科学家的结果后，植物化学界在全球开展了青蒿素资源的寻找，药物化学界也从还原青蒿素出发探索合成新的青蒿素衍生物，包括近年合成的Artemisone，但从性价比等因素考虑，都难于取代已有的蒿甲醚和青蒿琥酯。美国Walter Reed军事研究院等由美国的需要出发，另行开发、上市了蒿乙醚（arteether），但并无特别的优越性。国际药物化学界的另一个动向是基于青蒿素含有的过氧结构，过氧基团是青蒿素类药物的关键活性基团，也是截然不同于第一代奎宁类抗疟药的特别之处，为此一些实验室开展了过氧化合物的设计、合成和抗疟作用的研究，迄今合成了一批青蒿素类似物，它们或继续保留青蒿素的1,2,4-三噁烷的基本骨架，或含有不同环内过氧基团的结构单元，前者如嵌入胆固醇的甾体－青蒿素（steroid-qinghaosu），后者如OZ-277 (RBx11160)和1,2,4,5-四氧杂环辛烷类化合物（1,2,4,5-tetroxepane），它们的抗疟活性与青蒿素相仿，或更高，虽然目前还只处于实验室阶段，但这也显示抗疟药的研发已进入了青蒿素类的新时期。

　　青蒿素和青蒿素衍生物具有杀灭抗药性疟原虫的抗疟作用，由于青蒿素的分子结构截然不同于过去的抗疟药，不含氮杂环，而含有过氧基团，因而势必有完全不同的作用机制。早期的药理学观察即表明青蒿素是作用于红细胞内无性繁殖期的疟原虫，在显微镜下观察到青蒿素能改变原虫的膜系结构，主要作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网，对核内染色质也有一定影响。10多年来各国多个实验室从分子水平上的研究显示，青蒿素类化合物在亚鉄离子作用下，生成的碳中心自由基当为抗疟作用的活性物种，但是具体的进攻靶点还不太清楚，可能是多靶点的，这些都还有待于进一步的研究探索。

结束语

　　青蒿素开创了新一代的抗疟药物，青蒿素来自中药，是从中国传统药物这一伟大的宝库研发成功的杰出范例。青蒿素的发现是中国多个学科科学家团结协作下所取得的重大成果，化学学科作出了基础性的贡献，反过来青蒿素也对化学提出了诸多挑战性的课题，促进了和正在促进着化学的发展。我们期待着在药物化学上有新的青蒿素类药物的出现；在有机合成合成上有新的合成青蒿素类结构的方法和路线；在青蒿素生源合成上，在分子水平作用机制等等的研究上有新的突破。

　　注：本系列文章原文发表在《大学化学》（大学化学 2010, 25(增刊), 12-19），现略有改动。