中科院上海有机所有机氟化学重点实验室薛小松课题组（https://www.x-mol.com/groups/xue_xiaosong）近日在J. Am. Chem. Soc.上在线发表了题为“Catalyst-Substrate Helical Character Matching Determines the Enantioselectivity in the Ishihara-type Iodoarenes Catalyzed Asymmetric Kita-dearomative Spirolactonization”的研究论文（J. Am. Chem. Soc. 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13295）。该工作对手性高价碘催化的萘酚不对称去芳构化反应的机理开展了详细的研究，提出了全新的反应机制与手性控制模型，并在此基础上对催化剂进行氟化，发展出具有更高选择性的催化剂。

　　酶的柔性在其催化中起重要作用。基于酶的“柔性”所提出的诱导-契合模型（induced-fit model）或构象选择模型（conformational selection model）已被广泛接受。然而与自然界不同的是，在立体选择性的化学反应中则常引入“刚性”以实现选择性诱导。这是由于“刚性”因素通常以位阻效应直接作用于底物，其控制模式更加直接与直观，因此引入“刚性”的设计理念一度成为配体与催化剂设计中的主流。近年来，一些柔性催化剂的发展则突破了“刚性”设计理念的桎梏，柔性芳基碘催化剂是其中代表性的例子之一，该类催化剂在不对称羰基a-官能团化、烯烃双官能团化、苯酚去芳构化反应中发挥了重要作用。然而，对于这类柔性的催化剂，其选择性控制模型仍未得到较好的理解，限制了对这类“柔性”催化剂的认识与进一步改造设计。为此，薛小松课题组郑汉良博士与蔡刘博士后结合密度泛函理论计算与实验详细研究了柔性芳基碘催化的萘酚去芳构化的反应机理与手性控制模型。

　　长久以来，高价碘介导的苯酚去芳构化的反应机理存在着争议。从宏观上，反应机理可以分为三类：缔合机理（associative pathway）、解离机理（dissociative pathway）和自由基机理（radical pathway），但是解离机理或自由基机理中产生的游离酚氧鎓离子或者酚氧自由基无法实现立体选择性的去芳构化历程，反应只有经历缔合机理才有望实现不对称去芳构化反应。以柔性芳基碘催化的萘酚去芳构化反应为例，对于缔合机理的具体历程，文献又报道了以下三种机理（图1，Path A~C）。薛小松课题组通过理论计算发现，文献中所提出的三种机理反应能垒都较高（> 25.0 kcal mol-¹），无法较好地解释反应现象。经过细致的分析与探索，该课题组揭示了一种全新的苯酚去芳构化反应机制：质子迁移耦合的去芳构化（proton-transfer coupled dearomatization, PTCD）机理。该机理表明底物羧基向高价碘配体的质子迁移对于促进反应至关重要，其能够同时增强芳基碘的离核性与羧酸的亲核性，从而显著降低反应能垒。

　　图1：芳基碘催化的萘酚去芳构化反应与可能的机理

　　针对反应的手性控制模型，薛小松课题组从天然酶的选择性控制模型获得灵感，提出了一种基于“形状契合”的手性控制模型：螺旋手性匹配模型。该模型认为选择性决定过渡态中底物折叠形成的螺手性与催化剂折叠形成的螺旋手性的契合是诱导选择性的根本原因（图2）。在“匹配”的过渡态中，底物“适应”手性口袋，从而与催化剂之间产生更强的弱相互作用，如p-p堆积作用，I(III) ---O卤键作用和NH---O氢键作用等。

　　图2：芳基碘催化的萘酚去芳构化反应的手性控制模型

　　基于该手性控制模型，作者对催化剂侧臂的芳环进行氟化，增强优势过渡态中的p-p堆积作用，从而发展出具有更高选择性的催化剂（图3）。相关研究工作增加了对柔性催化剂选择性诱导的认识，有望帮助设计与发展新的柔性催化剂。

　　图3：设计合成的氟化的芳基碘催化的萘酚去芳构化反应及其过渡态

　　上述工作由郑汉良博士与蔡刘博士后共同完成，两人为共同第一作者，分别完成其中的理论计算和实验工作。研究助理潘明，名古屋大学Muhammet Uyanik和Kazuaki Ishihara教授也对工作顺利完成有重要的贡献。上海有机所薛小松研究员为论文唯一通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、中国科技部、中科院稳定支持基础研究领域青年团队计划项目，上海有机所和中科院有机氟化学重点实验室的经费支持。感谢UCLA的Houk教授以及上海有机所的游书力研究员和张新刚研究员的宝贵意见和建议。谨以本文敬贺恩师程津培院士即将来临的75周岁生日！

　　论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13295