中科院天然产物有机合成化学重点实验室何智涛课题组致力于不对称催化合成和活性小分子修饰等领域。近期，该课题组在J. Am. Chem. Soc.上在线发表了题为 “Catalytic Asymmetric Hydroalkoxylation and Formal Hydration and Hydroaminoxylation of Conjugated Dienes” 的研究论文。该工作利用钯催化实现了一系列长期未能有效解决的共轭二烯的不对称氢氧化转化，包括不对称氢烷氧基化、水合反应、氢胺羟化反应（图1）。新的P,N-双齿配体的开发对于上述催化体系的建立起了关键性作用，也申请了相关的发明专利（CN202210567734.2）。

　　图1 不对称氢官能团化反应设计

　　近年来，过渡金属催化的不对称η³-取代已经成为了构建手性片段的重要手段。前期，何智涛课题组围绕着非经典η³-取代领域相继发展了一系列不对称催化转化策略 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.; Nat. Synth. 2023, 2, 37.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202215568.)。在此基础上，该课题组期望进一步拓展相关的策略应用，尤其是利用钯催化实现100% 原子经济性的不饱和烃的不对称氢官能团化转化。

　　非保护的活性官能团的高效构建和引入，例如羟基、胺基、羟胺、胺羟、硫醇、羧酸、膦酸等具有重要意义，可以避免繁琐的保护和脱保护的操作。且此类基团还可以直接地进行大量的衍生化。但显然，由于非保护活性基团难以控制的配位、竞争性转化、不稳定性、溶解性等问题，严重阻碍了相关的研究。另一方面，针对共轭二烯的不对称氢官能团化方法的开发虽然取得了许多突破，可以实现不同类型手性中心的构建，包括C-N、C-C、C-S、C-P、C-Si等，但C-O键的构建一直无法突破。这主要是由于氧基亲核试剂的弱的亲核性以及产物的不稳定性所造成的。基于此，我们通过改良并合成了新的P,N-双齿配体，高效地实现钯催化共轭二烯的不对称氢烷氧基化反应。该反应对于不同的烷基醇及芳基或烷基取代的二烯，均能够很好的兼容，观察到中等到良好的收率，~90% ee以及高的区域选择性。随后，基于该类配体，通过利用氟代芳醛衍生的肟作为亲核试剂，再串联消除、水解或还原等过程，便可以实现形式的不对称水合反应和氢胺羟化反应，从而将简单的共轭二烯直接转化得到非保护的烯丙醇和烯丙基羟胺骨架。尤其是对于手性的烯丙基羟胺片段，目前尚未有高效的合成方法报道。

　　上述工作主要由课题组杨少倩同学主导，韩艾君、刘洋和汤欣远等同学协作完成。感谢林国强院士课题组的大力支持和无私帮助，感谢张万斌老师和游书力老师的宝贵意见和建议，感谢基金委、上海市科委和有机所的资助。

　　论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c11843