水溶性超分子有机框架（Supramolecular Organic Frameworks，简称SOF）是一类在水中能形成有序纳米孔道结构的超分子聚合物，由多臂的水溶性单体和具有疏水内穴的葫芦[8]脲（Cucurbit[8]uril，CB[8]）通过疏水作用驱动组装而成，2013年由黎占亭和赵新等合作创建（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17913-17918）。由四价正离子型的四面体单体形成的SOF具有类似金刚石结构的三维孔道结构，可快速吸附不同类型的负离子或疏水性客体到其内部，并可应用于药物输送等（Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 434-449）。

　　最近黎占亭研究组与复旦大学周伟副教授等合作，利用SOF的孔道特征，开展了其对肝素类抗凝血药物的拮抗研究。肝素类抗凝血药物包括未分级肝素和低分子量肝素等，是负离子密度最高的天然多糖，平均每个糖单元带有两个负离子，临床上作为抗凝血药物用于预防和治疗血栓及外科手术。肝素类药物是糖类混合物，临床上可产生过量及残留，由此导致体内出血。目前临床上用鱼精蛋白作为拮抗剂。鱼精蛋白是一种天然蛋白混合物，能完全中和未分级肝素，但治疗窗口窄，并且只部分中和低分子量肝素。鱼精蛋白还具有多种副作用，生产受来源地、气候和环境因素等影响，难以制定统一的质量控制标准，在中国曾多次出现药荒和临床供应紧张等。目前，临床上还没有可替代鱼精蛋白的广谱性的肝素拮抗剂。

　　研究人员通过血浆活化部分凝血活酶试验（aPTT），全血弹力图试验（TEG）和抗Xa因子试验，大鼠aPTT和抗Xa因子试验及小鼠切尾试验等，揭示了SOF能够完全中和未分级肝素和低分子量肝素，提高剂量也可以有效中和磺达肝素，显示SOF具备了广谱拮抗剂的活性要求。SOF治疗窗口也显著增加，治疗指数可达到28，综合指标显著优于鱼精蛋白。进一步通过荧光、等温量热滴定、动态光散射及表面电势滴定等实验，揭示了SOF对肝素的中和通过“内含-隔离”（inclusion-sequestration）机制实现（图1）。研究组还发现，其它类型的多孔聚合物如有机多孔聚合物（POP）等也可以有效中和两种肝素，但SOF综合活性最高，并且安全性也显著优于其它多孔聚合物，显示SOF的有序结构促进了对肝素的吸收和隔离，CB[8]的引入提高了其生物相容性。

图1 SOF和POP的结构及在体内拮抗肝素类抗凝剂机制示意图

　　相关成果以“Porous Polymers as Universal Reversal Agents for Heparin Anticoagulants through an Inclusion-Sequestration Mechanism”为题发表在Adv. Mater. (2022, 34, 2200549. DOI: 10.1002/adma.202200549)。本项研究由上海有机所和复旦大学合作完成，主要实验工作由上海有机所博士后林芙蓉和余尚博共同完成。本项研究得到国家基金委、中国博士后基金、上海市超博和杨帆计划以及上海有机所经费支持。