自然界中酶促反应对有机官能团反应性的精妙控制，激励合成化学家不断拓展和延伸研究的边界。鉴于研究团队在复杂天然产物仿生合成领域创新性的成果，上海有机所洪然课题组受邀在美国化学会 Accounts of Chemical Research 上撰写述评，系统总结了研究团队在兰卡菌素仿生合成策略的探索过程以及在发散性合成、结构鉴定与修正方面所取得的成果（Acc. Chem. Res. 2021, 54, DOI: 10.1021/acs.accounts.1c00340）（图示）。兰卡菌素类抗生素（lankacidins）是从数种链霉菌发酵液中分离出的一类含十七元大环内酯结构的聚酮肽杂合类天然产物，具有独特的抗菌、抗肿瘤和抗寄生虫活性。其中lankacidin A（西地霉素）已被武田制药（Takeda）开发成兽用药物。
在实验室中非酶条件下重现生源合成中特定的反应选择性，需要精准设计相互匹配的反应官能团。比如，对于关键的仿生曼尼奇大环成环反应，不仅需要解决长链N-乳酰基-1-氮杂己三烯活性中间体的化学合成难题，还需要在克服包括双键异构化、烯胺化互变异构、水解在内的众多副反应，仿生的大环环化才有可能获得正确C2/C18立体化学的产物。通过大量的实验探索，研究团队最终发展了基于N,O-缩醛热裂解的串联曼尼奇反应方法，顺利实现了这一关键转化并获得了与酶促反应相一致的立体选择性（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12939）。在以最长线性步骤8？12步完成了该家族6个天然产物的发散式合成的同时，还促成了isolankacidinol的合成以及立体化学修正（J. Org. Chem. 2020, 85, 13818），并结合文献数据首次证实了lankacyclinol的另一个C2/C18-顺式非对映异构体也是天然产物（J. Org. Chem. 2021, 81, 10991）。基于化学原理进一步修正生源合成假说，结合模块化设计，快速构建了数种噁唑啉酮立体异构体长链，最终修正了2,18-seco-lankacidinol A原先报道的大环骨架结构并确定了其C4/C5/C18的立体化学（Org. Lett. 2020, 22, 3785）。通过后期各种官能团化烯基锡片段的引入，还发散性地实现了其他长链家族成员2,18-seco-lankacidinol B、生物合成中间体LC-KA05和LC-KA05-2的合成。研究团队发现原始报道的LC-KA05-2中六元环内酯片段同样需要修正（Tetrahedron 2021, 86, 132141）。兰卡菌素合成中仿生策略的实施不但极大地提高了化学合成效率，佐证了文献提出的生源合成假说的化学可行性，还能够获得若干生物合成相关结构类似物，从而为已有家族成员的结构修正和新天然产物的预测提供了有效方法。这项工作为深入探索兰卡菌素家族抗生素的生物合成机制和构效关系提供了有力的支持。
图示：兰卡菌素家族（lankacidins）的生源关系、仿生合成和结构修正
上述研究工作得到科技部重点研发计划（合成生物学专项）、国家自然科学基金委、上海市科委和中科院前沿科学重点研究项目的经费支持。
