六价硫氟类化合物具有很高的化学稳定性，但其在特定条件下的活化又能实现极高效的化学键转化和链接。基于此种独特的化学反应性与稳定性的平衡，K. Barry Sharpless教授于2014年首次提出新一代点击化学概念——六价硫氟交换（Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx）化学（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2014, 53, 9430-9448.）。近来年，六价硫氟交换化学已在合成化学、材料化学、化学生物学和药物研发等领域得到了广泛的应用。在前期研究中，Sharpless团队报道了基于六价硫氟修饰提高药物抗肿瘤活性以及用于高通量地制备衍生物库以供活性筛选的方法（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2919-2925.; Nat. Chem. 2020, 12, 906-913.; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10899-10904.）。

　　抗生素耐药问题是卫生健康领域的重大挑战之一，诸如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）和耐万古霉素的肠球菌（VRE）等，严重危害着人类的健康。为了应对这一威胁，中国科学院上海有机化学研究所董佳家研究员团队联合华东理工大学张立新教授团队和Scripps研究所Sharpless教授团队，基于六价硫氟交换（SuFEx）化学，由酚或酚的前体合成了数百个芳基氧磺酰氟衍生物。通过表型筛选，发现多个芳基氧磺酰氟化合物可以快速杀灭包括MRSA、VRSA、VRE和临床分离得到的多药耐药金葡菌等多种革兰氏阳性菌株。这些衍生物具有较低的细胞毒性和红细胞裂解活性，能够快速破坏细菌的生物膜且不易产生耐药性。尤其是己雷琐辛、白藜芦醇与和厚朴酚的芳基氧磺酰氟衍生物，相比它们的母体化合物（已经临床使用的抗菌药物或者中药活性成分），其抗菌活性大幅提高。己雷琐辛的芳基氧磺酰氟衍生物还与庆大霉素和链霉素具有协同抗菌效应。该研究为新型抗菌药物的开发提供了一种新思路。相关研究成果近期以“Identification of Simple Arylfluorosulfates as Potent Agents against Resistant Bacteria”为题在线发表在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.上。

　　

图1 基于SuFEx的结构修饰增强化合物的抗菌活性

　　上海有机所董佳家团队博士后张煚和华东理工大学博士研究生赵祥祥为共同第一作者；K. Barry Sharpless、张立新和董佳家为共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委、华东理工大学以及上海有机所的大力支持。