中国科学院天然产物有机合成化学重点实验室田伟生课题组发展的，从甾体皂甙元合成甾体-16-羟基-22-酸内酯的方法以及用其合成天然甾醇化合物的新策略，为具有挑战性的天然甾醇化合物合成开启了一扇大门，为解决天然甾醇化合物生物活性及其构效关系研究所需样品的难题提供了利器。 

　　胆固醇是人体和动物体内的重要内源物质，在人体脑和神经组织中胆固醇含量高达百分之二，它是人体和动物体细胞膜的基本组织部分，也是人体和动物体内各种甾体激素的基本合成原料。在自然界已经发现的含胆固醇基本骨架的甾体化合物有上千种之多，它们或来自陆地生物体内，或来自海洋生物体内。它们具有多种多样的生物活性，是发现新药的重要先导化合物。但是这类分子由于其在天然界生物体内含量极低，无法通过提取分离方式满足它们生物活性和构效关系研究的需要，为此发展高效、集成合成特别是能有工业规模前景的胆甾醇类天然产物的方法成为有机合成化学家的挑战性任务之一。 

　　众所周知，胆甾醇类天然产物属于甾族化合物中结构比较复杂的种类，虽然经过有机合成化学家艰苦努力，从已知简单化工原料合成甾族化合物基本骨架的策略至今难以推广应用。目前仍然沿袭以易得的天然甾醇为起始原料的半合成策略。常见用于合成胆甾醇类天然产物的原料有大豆甾醇、麦角甾醇、胆酸和甾体皂甙元，其中甾体皂甙元产量最大，一直作为是我国甾体药物工业的基本原料。文献上已报道的利用大豆甾醇、麦角甾醇和胆酸合成胆甾醇类天然产物的策略和方法是首先降解它们成为相应的胆甾-22-醛，然后引入相应的侧链，此等合成策略不适合其D环上有官能团的分子。文献报道利用甾体皂甙元合成胆甾醇类天然产物的策略和方法是：通过修饰其相应氧化降解产物孕烯酮醇或去氢表雄酮的D环并引入相应侧链，但步骤繁多、路线冗长、效率低下。甾体-16-羟基-22-酸内酯其C16-羟基可用于D环修饰改造，C22-内酯可用于侧链合成，是高效、集成合成胆甾醇类天然产物最理想的关键合成中间体（图1）。 

图1　　  

    针对发展高效合成胆甾醇类天然产物策略和方法，田伟生课题组早在上世纪九十年代初就开展了转化甾体皂甙元成为相应的甾体-16-羟基-22-酸内酯的研究。经过不懈努力发现卤素，特别是碘可以作为“开关”改变甾体皂甙元C22-缩酮Beayer-Villiger重排反应的原有区域选择性，实现了高效地转化甾体皂甙元成为相应的甾体-16-羟基-22-酸内酯（图2）（中国专利 CN 1299821, 2000；Chem. Abstr. 2003, 136, 340870）。　

图2

　　在获得这一专利方法后，该课题组进一步合成一系列甾体-16-羟基-22-酸内酯并应用于一些具有代表性的重要胆甾醇类天然产物的合成（如图1所示）。他们先后已经利用甾体-16-羟基-22-酸内酯为关键合成中间体研究提供了合成我国名贵中药重楼皂甙元Pennogenin、抗肿瘤天然产物OSW-1甙元、植物生长激素油菜甾醇内酯Brassinolide的路线。还完成了海洋天然甾醇Certonarsterol D₂、D₃和N₁的首次集成合成、抗HIV活性海洋甾醇Clathsterol 16-硫酸酯钠盐的首次合成并确定了天然Clathsterol侧链的立体化学以及具有细胞自噬活性的天然甾醇分子Clionamine D的首次合成,并考察了其类似物的细胞自噬活性(Org. Lett. 2014, 16, 2177)。高效地完成了目前为止结构最为复杂的天然甾醇化合物Cephalostatin 1北片断及Cephalostatin 1的合成(Chem. Asian J. 2011, 6, 786)。从相同起始原料蕃麻皂甙元出发经甾体-16-羟基-22-酸内酯为关键中间体的合成策略（19步反应，7.2%总收率）比经孕甾酮醇的传统策略（35步反应，1.6%总收率, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 692）合成Cephalostatin 1北片断减少了16步反应，总收率提高4.5倍（图3）。 　

图3　　  

　　田伟生课题组所发展的从甾体-16-羟基-22-酸内酯合成天然胆甾醇的策略也被其他同行关注和应用。姜标课题组已经采用相关合成策略和方法报道了海洋天然甾醇Certonarsterol D₂的合成（B. Jiang et al, Tetrahedron, 2008, 64, 469）。最近，俞飚课题组也采用相关合成策略和方法从甾体-16-羟基-22-酸内酯完成了海星多羟基甾体皂甙Linckoside A和B的首次全合成（D. P. Zhu，B. Yu， J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15098；DOI: 10.1021/jacs.6b00322）。 

图4

　　该课题组准备将其甾体-16-羟基-22-酸内酯类化合物的专利技术交相关企业进行规模化制备，届时将能充分保障各种所需甾体-16-羟基-22-酸内酯类化合物供给，使其在甾醇类化合物合成化学和生物学研究发挥应有作用。 

　　该项目得到国家基金委面上项目（29070070，29372077，29772051，20372078，21072210）经费支持。