上海有机所在复杂活性天然产物全合成方向的新进展
2008年,日本化学家Kanzaki等报道了从链霉菌中分离鉴定出结构奇特的四糖化合物TMG-chitotriomycin,该四糖中的N-三甲基葡萄糖铵结构(TMG)前所未见,而且,该结构能引起远端糖基C2的差向异构。同时,该化合物被发现对昆虫和真菌来源的?-N-乙酰葡萄糖胺水解酶(GlcNAcase)具有较强的选择性抑制活性。而GlcNAcase酶是自然界降解几丁寡糖的关键酶,是发展新型抗菌药物的重要靶标。因此,四糖TMG-chitotriomycin是研究GlcNAcase的作用机理和发展新型抗菌药物的难得的先导化合物。中科院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室使用他们自主发展的以邻炔基苯甲酸酯为离去基的金催化的高效糖苷化方法(Chem. Eur. J. 2010, DOI: 10.1002/chem.200902548),采用高度收敛式的策略,高效完成了对该报道结构的首次全合成。然而,合成的化合物与日本化学家通过谱学推测的原定结构并不相符;他们进而提出了修正的结构,把原定的a-TMG修正为b-TMG,并通过对修正结构的全合成加以了证明(J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12076)。在后续的工作中,生命有机化学国家重点实验室还合成出了一系列的类似物,阐明了TMG-chitotriomycin抑制GlcNAcase酶的构效关系,有望发展出高效的抑制剂用于抗菌药物的研发。
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