肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)是一种多效能的重要跨膜受体，在细胞死亡、炎症和免疫中发挥关键作用。它结合配体TNFa引发的跨膜信号转导依赖一个包含众多组分的细胞内复合物(称为Complex-I，复合物I)；复合物I可以触发多种下游信号，它们的动态结合和解离会在十几分钟内决定细胞是存活还是死亡。TNFR1与胞质内的TRADD和RIPK1通过各自的死亡结构域(death domain, DD)结合，构成了复合物I的核心结构。该复合物具有高度动态变化的特点：TNFR1结合细胞外的配体后在细胞膜上簇集，并通过其死亡结构域迅速招募TRADD和RIPK1，在数分钟内形成复合物I并激活下游通路，并且随即快速释放RIPK1，使其得以执行其他功能(图1)。虽然这个动态过程的重要性早已得到公认，但是复合物I组装和解体的驱动机制一直是TNFR1领域内的未解之谜。

图 1. TNFR1信号复合物动态组装和解体的机制。(a)由TNFR1、TRADD和RIPK1组成的螺旋型超大复合物；(b)死亡结构域之间的电偶极矩(EDM)相互作用驱动了复合物的快速组装和解体。

2026年4月1日，在Nature期刊上，一篇名为“Electric dipole moment drives the dynamics of TNFR1 Complex I signalosome”的研究文章报道了中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛团队和周界文团队合作进行的一项最新的研究，揭示了电偶极矩作用力如何驱动TNFR1通路复合物I的动态变化。首先，作者们巧妙地捕捉到了复合物I的核心，并且用冷冻电镜技术解析了它的高分辨率结构。这个核心包含来自TNFR1、TRADD和RIPK1的31个死亡结构域单元，组成一个包含6层五聚体的螺旋型纤维结构(图1a)。该复合物具有一个鲜明的特征：在5个TRADD死亡结构域形成的五聚体的上下表面，分别结合了两层的TNFR1或RIPK1五聚体(图1a)。结构分析和突变体功能研究表明，三种死亡结构域通过良好互补的静电表面形成特异性的相互作用，从而组装成高度有序的螺旋型复合物。计算分析发现，三种死亡结构域形成的螺旋型纤维表面有大量正负电荷高度分离的特征，导致三种死亡结构域寡聚体之间形成明显的远程电偶极矩相互作用。更有趣的是，由于RIPK1寡聚体的电偶极矩方向与TNFR1和TRADD的方向相反，解释了为什么RIPK1会被TNFR1/TRADD招募到细胞膜上； 而且当RIPK1寡聚体累积的一定程度，相反的电偶极矩方向会产生排斥作用，抵消RIPK1与TRADD/TNFR1之间的吸引力，进而导致复合物I核心的解体(图1b)，完美解释了TNFR1复合物I的动态行为。这是第一次发现电偶极矩之间的长程相互作用在细胞信号转导中的重要生物学功能。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛院士、副主任周界文研究员和刘建平副研究员为共同通讯作者，刘建平、博士生赵静和高嘉阳为共同第一作者。生物与化学交叉研究中心毕业生赵焜博士、韩瑶瑶博士、杨静副研究员、张一小研究员和刘聪研究员等合作者在研究中提供了宝贵支持与帮助。以上工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委的大力资助和支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10304-1

参考文献：

1. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. 25(5):379-395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6.

2. Liu J, et al., Electric dipole moment drives the dynamics of TNFR1 Complex I signalosome. Nature. 2026. doi: 10.1038/s41586-026-10304-1.