2026年3月23日，中国科学院上海药物研究所柳红、生命过程小分子调控全国重点实验室李佳、生命过程小分子调控全国重点实验室黄河、周宇波联合团队在国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了题为“Potent and Selective LSD1 Inhibitor DC551040 Reveals a Promising Combination Therapy for AML with Insight into Epigenetic Dysregulation”的研究论文。该研究报道了强效、高选择性LSD1共价抑制剂DC551040的发现，并结合转录组、蛋白组学研究揭示了LSD1抑制剂引起的表观遗传调控机制，提出并验证了LSD1抑制剂联合高三尖杉酯碱（HHT）治疗急性髓系白血病（AML）的新策略。

表观遗传调控异常与肿瘤发生发展密切相关。赖氨酸去甲基化酶1（LSD1）是组蛋白赖氨酸甲基化修饰的重要调节靶标，其异常高表达通过调控细胞分化和染色质重塑等关键过程促进肿瘤进展，并与多种恶性血液瘤和实体瘤的不良预后密切相关。目前全球范围内尚无LSD1抑制剂获批上市，开发安全有效的新型LSD1抑制剂并阐明其作用机制具有重要的临床价值。

研究团队长期致力于组蛋白和RNA表观遗传药物研发。针对组蛋白去乙酰化酶HDAC、SIRT以及组蛋白去甲基化酶LSD1、甲基转移酶NSD2，RNA去甲基化酶FTO、ALKBH5等表观遗传靶标开展系统性小分子药物发现研究，取得系列研究进展（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202424928; J. Med. Chem. 2025, 68, 2742; J. Med. Chem. 2024, 67, 15220; J. Med. Chem. 2022, 65, 4335; J. Med. Chem. 2022, 65, 1243; J. Med. Chem. 2019, 62, 3898）。

本项研究中，研究团队基于前期研究基础，通过基于结构药物设计和系统构效关系研究，发现了一类结构新颖的组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂。其中，候选新药DC551040表现出良好的LSD1抑制活性和选择性。晶体结构研究表明，DC551040可通过共价结合方式抑制LSD1活性。药效学研究结果表明，DC551040在多种AML细胞和异种移植瘤模型中均表现出显著抗肿瘤活性，口服给药可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，起效剂量仅为2mg/kg。同时，该化合物具有良好的药代动力学性质和安全性，已获批临床研究，正在开展针对急性髓系白血病以及骨髓增生异常综合征的I期临床研究（CTR20222026）。

为进一步阐明DC551040的作用机制，研究团队运用转录组、蛋白组学研究发现LSD1抑制剂治疗后可引起炎症、IFN-γ、JAK-STAT等信号通路的激活，提示肿瘤细胞可能通过炎症相关通路产生适应性耐药。为了解决LSD1抑制剂产生适应性耐药这一难题，团队通过整合蛋白质组学和转录组学分析结果，并利用Connectivity MAP数据库探索与LSD1抑制剂具有协同效应的药物联用方案，发现抗血液瘤药物高三尖杉酯碱（HHT）可阻断LSD1抑制剂引起的炎症激活，并通过体外、CDX模型、PDX模型进行了联合用药药效探索，DC551040联合HHT可产生显著的协同抗肿瘤效应，并延长MV-4-11异种移植模型小鼠的生存时间。更为重要的是，在PDX动物模型中，2 mg/kg DC551040与0.5 mg/kg HHT联用显著降低了小鼠骨髓中CD33阳性细胞的比例，效果优于单药，显示出协同治疗效应。

综上，本研究发现了结构新颖、安全有效的LSD1抑制剂候选新药，并通过多组学研究揭示了一种全新的LSD1抑制剂联合用药方案，为表观遗传领域的合理联合用药探索提供了新的指导思路。

上海药物所柳红研究员、李佳研究员、黄河研究员、周宇波研究员为本论文共同通讯作者，临港实验室王江研究员以及上海药物所汪翰林副研究员、杜润华博士、李淳朴研究员为本论文共同第一作者。该项研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项、中国科学院先导专项等项目的资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02637-0

（供稿部门：柳红课题组、李佳课题组、黄河课题组、周宇波课题组；

审核：刁文桐；责编：宋文珂）