Wnt信号通路在癌症的发生中发挥重要作用，超过80%的结肠直肠癌都由Wnt信号通路突变驱动。作为一个重要的抗肿瘤靶标通路，Wnt信号通路得到了广泛的研究，但是到目前为止，尚未有被FDA批准的靶向药问世。与其他有众多激酶参与的信号通路不同，Wnt信号通路缺乏明显可被药物靶向的蛋白激酶，因此药物开发进展缓慢。近期，中科院上海有机所袁钧瑛课题组和潘李锋课题组合作发现了去泛素酶USP25调节Wnt信号通路的一种新机制，为将来通过小分子化合物来调节Wnt信号通路提供了新的途径。

　　该工作首次发现在众多的癌细胞中高表达的去泛素化酶USP25是Wnt信号通路的正调节因子，能够促进癌细胞增殖和转移，并发现多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶Tankyrase-1/2是USP25的重要底物，它们在USP25介导的去泛素化后变得更加稳定，并在蛋白质Axin上生成多聚腺苷二磷酸核糖修饰，导致Axin的降解，从而解除Axin对Wnt信号通路的抑制作用。通过进一步系统的结构生物学、生物化学和细胞生物学的机制研究，他们发现USP25通过一小段多肽与Tankyrase-1/2的ankyrin重复结构域发生直接的相互作用，破坏USP25与Tankyrase-1/2的结合，能很好地促进Tankyrase-1/2的蛋白降解，从而稳定Axin，进一步抑制Wnt信号通路。这项工作首次揭示了USP25通过调节Tankyrase和Axin的蛋白质水平来激活Wnt通路，从而促进癌细胞增殖。由于Tankyrase-1/2通过一个较深的口袋来结合USP25的一小段多肽，因此非常适合筛选结合这一位点的小分子化合物，用来抑制USP25与Tankyrase-1/2的结合，进而调控Wnt信号通路来抑制相关肿瘤细胞的生长。值得一提的是，目前一些制药公司已经开发了靶向Tankyrase-1/2催化活性的多种化合物，但都没有足够好的肿瘤抑制效果。此项工作开辟了不针对Tankyrase-1/2酶活性来开发Wnt信号通路小分子抑制剂的新机遇，为研发新类型的抗肿瘤药物提供了新的视角。

　　近日论文在线发表于 Genes & Development 杂志（http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.300889.117），袁钧瑛课题组的许代超博士和潘李锋课题组的刘建平副研究员为本文的共同第一作者。上述研究工作得到了科技部国家重点研发专项项目、国家青年千人计划项目、国家自然科学基金委面上项目、国家自然科学基金委青年基金、上海市科学技术委员会、中国科学院及生命有机化学国家重点实验室的资助。