点击化学（Click Chemistry）是由诺贝尔化学奖得主K. B. Sharpless提出的一种新的化学合成理念，旨在使用简单高效的化学反应快速地在合成片段中实现连接，从而有效、直接地通过合成来实现化学家所希望达成的功能。2014年，董佳家、K. B. Sharpless教授等人发展了新一代点击化学反应—硫(VI)氟交换（SuFEx）。由于兼具无需过渡金属催化、连接方式丰富以及能够直接利用酚、醇和胺等天然官能团等优势，SuFEx反应已广泛应用于化学生物学、材料科学和药物研发等领域。

图1 硫(VI)氟交换（SuFEx）反应

然而，SuFEx反应体系涉及种类繁多的S(VI)-F试剂、亲核试剂、碱和添加剂，其反应结果依赖具体反应条件，导致产率和化学选择性的预测长期依赖经验积累，缺乏普适性的预测工具。

近日，中国科学院上海有机化学研究所的薛小松研究团队与上海交通大学的董家佳教授合作，通过大语言模型辅助文献数据提取，机器学习预测和DFT计算反应机理，实现了SuFEx反应产率与化学选择性的可预测化。相关成果发表于Journal of the American Chemical Society。

研究团队利用大语言模型驱动的智能体ChemEAGLE，并结合SciFinder-n检索，从文献中系统提取了2122个SuFEx反应数据，涵盖了成功、低产率和失败案例。其中约55%的反应产率高于70%，45%的反应产率低于70%。之后，利用RDKit描述符和MACCS分子指纹作为分子特征，并结合LightGBM算法构建回归模型，实现对反应产率的定量预测。在引入溶剂介电常数作为额外描述符后，模型在测试集上的RMSE达到13.7%，R²为0.825。此外，在独立外部测试集上，模型预测产率与实验值保持了良好的一致性。

图2 SuFEx反应数据集和产率预测模型的构建

在构建产率预测模型之后，研究团队便利用模型对文献中的反应进行优化。对于文献中产率仅为44%的磺酰氟与酚类SuFEx反应，模型建议将强碱NaH替换为有机碱BTMG，此时实验产率提升至76%。此外，在Ca(NTf₂)₂活化下，缺电子氟磺酸酯与伯胺的SuFEx反应产率为0%。而在模型推荐下改用HOBt活化体系后，该反应的产率提升至55%。

图3 SuFEx反应优化

对于化学选择性，由于文献中极少报道相关的N/O选择性数据，研究团队便将化学选择性预测转化为对比预测产率问题：通过比较同一底物中竞争性N-和O-反应路径的预测产率，来判断反应的化学选择性。在28个外部测试反应中，模型正确预测了23个（准确率82%）。DFT计算进一步揭示了影响化学选择性的因素：高活性S(VI)-F试剂与弱碱组合有利于N-功能化，低活性S(VI)-F试剂与强碱组合有利于O-功能化。

综上，研究团队利用大语言模型文献数据提取，机器学习预测和DFT计算反应机理，成功实现了SuFEx反应产率与化学选择性的可预测化。

该论文第一作者为上海有机所博士生谭浩东，通讯作者为薛小松研究员。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金，上海市“通用人工智能大模型基础研究”专项资助课题、中国科学院和上海有机所的资助。

Data-Driven, Mechanistically Guided Prediction of Yield and Chemoselectivity in SuFEx Reactions

Hao-Dong Tan, Ben Gao, Huaihai Huang, Tingjun Xu, Yao Li, Jiajia Dong, Xiao-Song Xue*

J. Am. Chem. Soc.2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04549

研究员介绍

薛小松：中国科学院上海有机化学研究所研究员，博士生导师，课题组长。2013年博士毕业于南开大学（导师：程津培院士），获优秀博士毕业生，留校任教，并于2018年入选“南开大学百名青年学术带头人”计划。2017年-2020年，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者，合作导师Ken Houk院士。2021年8月加入上海有机所有机氟化学重点实验室，任研究员和课题组长，从事物理有机氟化学研究，计算化学和有机化学化工方面的数据库建设。带领团队建立了含氟试剂和功能分子数据库和上海含能材料数据库，近5年以（共同）通讯作者在Science, Nature, Nat. Chem., Nat. Synth., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等化学领域国际学术杂志发表论文50余篇。Precision Chemistry，Chinese Chemical Letters，《化学学报》和《有机化学》青年编委，物理有机化学委员会委员，上海市化学化工数据共享服务平台负责人。

研究团队介绍：https://www.x-mol.com/groups/xue_xiaosong