TMPRSS2:ERG基因融合在约50%欧洲裔前列腺癌患者体内存在，该融合通过ERG转录因子异常过表达驱动肿瘤发生。尽管ERG是肿瘤发生的主干驱动基因，但因其无酶活、且未发现可结合小分子的配体口袋，长期被视作“不可成药”靶点。生命过程小分子调控全国重点实验室丁克课题组联合密西根大学Arul院士团队证实转移性前列腺癌仍持续依赖ERG表达，并在其N端Pointed（PNT）结构域中鉴定出一个可成药结合口袋。

研究首先在TMPRSS2:ERG阳性VCaP前列腺癌细胞中构建诱导型shRNA体系，证实敲低ERG可显著抑制细胞增殖。为利用该肿瘤依赖弱点开展靶向治疗，本研究针对ERG的PNT结构域开展结构定向差示扫描荧光筛选，并完成构效关系优化，最终得到小分子化合物PBITE（PNT结合型ERG转录因子抑制剂）。核磁共振化学位移扰动图谱与分子对接结果显示，PBITE-1可结合由两段α螺旋及邻近柔性环构成、暴露于溶剂的独立蛋白表面区域，明确了PNT结构域内的配体结合口袋。

细胞层面实验证实，PBITE-1可直接结合ERG，选择性抑制ERG驱动型前列腺癌与血液肿瘤细胞的增殖、侵袭，并诱导细胞凋亡；该化合物能强效抑制ERG阳性小鼠及人源前列腺癌类器官生长。在VCaP异种移植小鼠模型中，PBITE-1给药可显著诱导肿瘤细胞凋亡。

该研究证明ERG的PNT结构域具备小分子配体结合能力，为ERG可直接被小分子靶向提供依据，也为后续开发ERG特异性抑制剂、靶向蛋白降解剂（PROTAC）奠定基础。

本研究得到中国科学院战略性先导科技专项和国家自然科学基金等多个项目支持。