在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中，神经细胞内磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的异常聚集与神经退行性病变密切相关。与此同时，大脑葡萄糖代谢降低被视为预测认知功能障碍的重要临床指标。长期以来，二者一个如缠住神经元的“结”，一个似掐断能量供给的“闸”，但这两大核心病理特征如何协同作用并共同驱动AD进程，仍是一个尚未阐明的重要科学问题。

2026年4月22日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨团队，联合交叉中心刘聪团队（生命过程小分子调控全国重点实验室）和德国慕尼黑大学/德国神经退行性疾病研究中心Jochen Herms团队，在Neuron在线发表题为 Glucose hypometabolism and hyperphosphorylated Tau synergistically drive neuronal necroptosis的研究论文。该研究首次揭示了葡萄糖代谢降低与p-Tau协同作用，通过调控RIPK1介导的程序性坏死（necroptosis）通路，驱动AD发生发展的分子机制。

研究团队通过一系列体外细胞实验与体内动物模型研究表明，葡萄糖代谢降低与p-Tau并非独立发挥作用，而是形成协同效应，共同诱导神经元程序性坏死并导致神经元丢失。在低浓度葡萄糖环境下，异常积累的p-Tau可作为功能性分子支架，直接招募程序性坏死关键激酶RIPK1；同时，程序性坏死检查点蛋白A20表达下调，削弱其对该通路的负向调控作用，从而解除对细胞死亡的关键抑制。这一“协同调控”机制共同促进神经元程序性坏死的发生。在干预层面，研究进一步发现，通过补充乙酰左旋肉碱（ALCAR）恢复A20表达，或利用RIPK1中间结构域来源的肽段阻断p-Tau与RIPK1的相互作用，均可在Tau转基因小鼠模型中显著抑制神经元程序性坏死，减轻脑萎缩，并改善学习记忆功能损伤。综上，该研究揭示了一条由p-Tau–RIPK1轴介导的代谢驱动型程序性坏死机制，为理解大脑葡萄糖代谢与Tau病理之间的功能联系提供了重要依据，并为AD的干预策略提供了新的思路。

图1. 葡萄糖代谢降低与p-Tau协同驱动神经元程序性坏死的作用机制示意图

值得一提的是，本研究背后蕴含着一段跨越百年的科学传承。本研究合作方Jochen Herms教授所领导的慕尼黑大学神经病理研究所是Alois Alzheimer博士开展相关研究的重要学术场所。“阿尔茨海默病”（Alzheimersche Krankheit）这一疾病名称也是首次由该研究所前主任Emil Kraepelin教授提出。另一方面，程序性坏死这一关键细胞死亡方式是由生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛院士于2005年首次发现并命名。一场百年前的疾病发现，一项本世纪的细胞死亡突破，共同构成了本项工作的研究基础。本研究在上述两项“从0到1”的原创性发现基础上，进一步阐明了AD的发病机制，并提出了潜在的干预思路。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨研究员、刘聪研究员与德国慕尼黑大学Jochen Herms教授为论文共同通讯作者。中国科学院生物与化学交叉研究中心博士研究生陈晓诗、李思轩，德国慕尼黑大学Antonia Neubauer博士及上海交通大学博士研究生李想为共同第一作者。袁钧瑛院士、单冰副研究员、刘建平副研究员等对本研究提供了重要指导与支持。以上研究工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院及上海市科委的大力资助。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00265-5