氟仿作为三氟甲基自由基源

卿凤翎,徐修华

面向世界学科前沿的氟化学基础研究

简要

介绍

氟仿作为三氟甲基自由基源

从原子经济性来看，氟仿是最为理想的三氟甲基化试剂。但氟仿是一种弱酸，具有较高的pKa (25-28)，反应活性很低。最早将氟仿用于三氟甲基化反应需要借助电解原位产生的强碱来拔掉氟仿的质子，但氟仿脱除质子后产生的三氟甲基负离子不稳定，容易分解产生氟负离子和二氟卡宾。近年来化学家发现强碱夺取氟仿质子产生的三氟甲基负离子和溶剂DMF或路易斯酸形成的加合物是稳定的，并且该加合物可与一系列亲电试剂发生亲核三氟甲基化反应。本小组在自由基三氟甲基化研究的基础上，通过将氟仿转化为三氟甲基银（AgCF₃）,发展了氟仿作为三氟甲基自由基源的新应用。在室温下和使用DMF做溶剂，氟仿与1当量醋酸银及2当量叔丁醇钾反应高产率得到三氟甲基银。该制备三氟甲基银的方法非常方便和高效，可以规模化制备三氟甲基银溶液。并且发现该稳定的三氟甲基银溶液在醋酸碘苯（PhI(OAc)₂）和醋酸存在下可生成三氟甲基自由基。三氟甲基自由基与非活化烯烃发生加成反应生成的自由基再攫取1,4-环己二烯（1,4-CHD）的氢得到氢化三氟甲基化产物。这些研究结果表明通过将氟仿转化成三氟甲基银，氟仿可作为三氟甲基自由基源。该工作发表在Angew.Chem. Int. Ed.2019,58, 10320，并且被编辑选为Hot Paper, ChemViews对该工作也进行了报道。

新型氟化学合成方法的研究

胡金波,倪传法

面向世界学科前沿的氟化学基础研究

简要

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新型氟化学合成方法的研究

(1)二氟卡宾对碳-氢键的高效二氟甲基化反应

二氟卡宾是有机氟化学领域中一个非常重要的活性中间体，广泛用于在有机分子中引入二氟甲基、二氟亚甲基以及二氟烯基等官能团。然而，利用二氟卡宾实现的新型氟烷基化报道较少。胡金波课题组长期以来一直致力于二氟卡宾化学的研究，发展了一系列基于二氟卡宾化学的新试剂和新方法（相关综述见Synthesis,2014,46, 842-863）。其中，TMSCF₂X (X = F, Cl, Br)是一类非常优秀的二氟卡宾前体，有着独特的反应性。如利用TMSCF₂Br，可以在非常温和的条件下实现醇的二氟甲基化（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3206）；利用TMSCF₃，产生二氟卡宾二聚可以原位制备四氟乙烯并用于-CF₂CF₂-的引入（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9971）；还可利用TMSCF₃，实现氟碳链的延长（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13211）。

他们在基于TMSCF₂Br已取得的研究成果的基础上(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3206)，利用TMSCF₂Br作为二氟卡宾试剂，成功实现了温和条件下各类活化C-H键的高效二氟甲基化。一系列sp³和sp杂化的碳亲核试剂，如酯、酰胺、芴、末端炔、β-酮酸酯、丙二酸二乙酯、丙二腈和氰乙酸酯等，都能顺利实现二氟甲基化，同时有高的C/O选择性。研究表明，只需要在合适碱及溶剂体系下，相应的C-H键去质子生成亲核性的碳负离子后，以TMSCF₂Br为二氟卡宾源，就可顺利实现二氟甲基化。与其他二氟卡宾试剂相比，TMSCF₂Br对C-H键的二氟甲基化反应具有以下特点：

① 具有很好的普适性，可以对其他试剂做不到的底物（如：酰胺）进行高效二氟甲基化。

② 反应条件温和，可以用于多官能团底物与二氟卡宾的选择性正交反应。

相关工作发表在德国应用化学杂志（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58,6405 – 6410）。该研究不但发展了一种通用的对各种碳亲核试剂高效二氟甲基化的方法，解决了以往一些碳亲核试剂与二氟卡宾反应效率不高的问题，而且探索了不同官能团与二氟卡宾的正交反应性，开创了二氟卡宾化学研究的一个新方向。

(2)二氟卡宾对碳-铜键的可控两次连续插入反应

四氟亚乙基(-CF₂CF₂-)桥连结构在液晶等功能材料中有着重要应用，但是目前向分子中引入该片段的方法非常有限，已知的方法要么步骤冗繁，效率不高，要么需要用到危险的试剂(如：氟气、四氟乙烯)。因此，很有必要发展一种向分子中引入四氟亚乙基片段的安全、环境友好、条件温和的新方法。

在上一年度，胡金波课题组利用TMSCF₃成功制备出了CuC₂F₅；机理研究表明一开始生成的CuCF₃可作为铜-二氟卡宾前体，对另一分子的CuCF₃插入得到CuC₂F₅（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13211）。基于这一反应历程，他们利用TMSCF₃制备的CuCF₃作为铜-二氟卡宾前体，实现了对C₆F₅Cu的两次连续CF₂插入生成C₆F₅CF₂CF₂Cu。C₆F₅CF₂CF₂Cu可顺利与(杂)芳基碘代物及烯基碘代物偶联生成-CF₂CF₂-桥连的化合物（Chem. Sci.2020,11, 276-280）。与已有的构建-CF₂CF₂-的方法相比，他们这一方法条件温和、底物普适性好，没有涉及危险性的化学试剂及中间体，以易得的、应用广泛的、商品化的、环境友好的TMSCF₃为CF₂来源，为合成含-CF₂CF₂-片段的分子提供了新的思路。

相关工作在Chemical Science以开放论文形式公开发表后，被英国皇家化学会旗下的化学新闻网站“化学世界”(Chemistry World)于2019年12月5日以“构建含有全氟桥链分子的简单方法（Simple way to construct molecules with perfluoroalkyl bridges）”为题进行了专门报道。由于该研究使得基于二氟卡宾插入反应的含氟链增长变得可控，报道中以“曾经令人头痛的副反应变成了有用的合成工具（Troublesome side reaction becomes useful synthetic tool）”高度评价了该工作的创新性。来自德国的有机化学家、有机氟化学经典参考书《Modern Fluoroorganic Chemistry》的作者Peer Kirsch教授认为该发现不但改变了长期以来人们对三氟甲基化过程中伴随的二氟卡宾插入反应不可控这一认识，而且“令人惊叹的是把一个不需要的副反应最终变成了一个有用的反应（It is amazing how this undesired reaction has finally turned into something useful）”。

(3)SulfoxFluor对醇的选择性快速脱氧氟化反应

醇的脱氧氟化是向有机分子中引入氟原子的一种重要方法。目前已知的脱氧氟化试剂，存在诸如操作危险、成本高、效率低、选择性差、氟原子经济性不高等不足之处。胡金波课题组在前期开发的基于二氟卡宾的新型脱氧氟化试剂CpFluor的基础上，借鉴我们所擅长的含氟亚砜亚胺化学，利用亚砜亚胺基团对反应性的优异调控性能，首次将氨亚基替磺酰氟发展成了脱氧氟化试剂。

他们所开发的SulfoxFluor是一种便于保存和取用的稳定的固体试剂，可以从廉价易得的对氯苯磺酰氯出发，经过简单的几步转化，以较高的收率合成得到。SulfoxFluor优先选择位阻小的醇羟基进行反应，其反应选择性与CpFluor互补，并且其氟化速率比类似结构的磺酰氟试剂快至少两个数量级。相关工作于2019年在欧洲化学发表(Chem. Eur. J.2019,25, 7259 - 7264)，目前已获得中国发明专利授权（专利号：ZL201710007613.1）。相关工作发表后，药明康德旗下的试剂网站立即向全球推广该新试剂（货号：LN05010116）。法国的Magnier教授来信评价这是“一个非常漂亮的工作（a real nice piece of work”，是“亚砜亚胺的一个新应用（a new application of sulfoximines）”。

铜催化烷基自由基的三氟甲基化

李超忠,朱林

面向世界学科前沿的氟化学基础研究

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铜催化烷基自由基的三氟甲基化

开展了一系列铜催化的烷基自由基三氟甲基化反应研究，取得了良好的成果，具体如下：

(1) 铜催化酰胺和磺酰胺的远程惰性C–H键三氟甲基化反应

基于氮自由基分子内1,5-氢迁移机制，我们以三氟甲磺酸铜为催化剂，N-氟代酰胺或磺酰胺为底物，三氟甲基锌络合物(bpy)Zn(CF₃)₂或(DMPU)₂Cu(CF₃)₂（DMPU = 1,3-dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinone）为三氟甲基源，实现了分子内远程惰性C–H键三氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 2510）。一个很特别的现象是，当1,5-氢迁移产生很不稳定的末端碳自由基时，反应依然有着很高的效率。对这一现象的可能解释是，由于一价铜还原底物后，生成的二价铜中间体与氮原子的络合作用使得活性铜中间体与碳自由基在空间上十分接近，有利于三氟甲基基团迁移的进行。

(2)铜催化苄位C–H键三氟甲基化反应

我们以CuCN为催化剂，NFSI（N-fluorobis(benzenesulfonyl)imide）为攫氢氮自由基前体，(bpy)Zn(CF₃)₂为三氟甲基源，醋酸锌和三氟甲磺酸锌为添加剂，室温下成功实现了芳烃苄位C–H键三氟甲基化（Chem2019,5, 940）。该方法效率高，官能团兼容性优秀，可很好地适用于后期官能团修饰。例如，一些天然产物或药物分子可直接进行反应，得到苄位三氟甲基化衍生物。该反应中锌盐的添加有助于提高反应效率，其原因可能是锌盐可以调节三氟甲基负离子从锌到铜的转金属化速度。

(3)铜催化烯烃的胺三氟甲基化反应

烷基自由基三氟甲基化反应还可以应用于烯烃的双官能团化反应中。在与上述苄位C–H键三氟甲基化反应非常相似的条件下，富电子烯烃可以顺利进行胺三氟甲基化反应，生成β-三氟甲基取代的胺类化合物（J. Am. Chem. Soc.2019,141, 11440）。该反应不仅适用于苯乙烯类底物，也适用于非活化烯烃。需要指出的是，该胺三氟甲基化反应与三氟甲基自由基介导的烯烃双官能团化反应有着相反的区域选择性。

基于一种重氮转移试剂的模块化点击化合物库

董佳家,Barry Sharpless,郭太杰,孟根屹

面向世界学科前沿的氟化学基础研究,资源与能源、环境与健康等领域重要含氟物质国民经济的应用基础研究

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基于一种重氮转移试剂的模块化点击化合物库

中科院有机氟化学重点实验室董佳家课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全，高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物FSO₂N₃（氟磺酰基叠氮）的方法，他们同时发现该化合物对于一级胺类化合物有极高的重氮转移反应活性和选择性。该研究成果发表于《自然》杂志（Nature2019,574, 86-89），并被该杂志评为2019年度世界十大杰出论文，是化学领域唯一入选的论文。孟根屹，郭太杰，马天成是该文章的共同第一作者，董佳家研究员与K. Barry Sharpless教授为文章的共同通讯作者，上海有机所为本论文的唯一通讯单位。
有机化学反应的可预测性偏低是有机合成学科的瓶颈问题，有机分子在分子间成键时反应性不够导致产物须分离纯化是制约高通量，模块化合成模式的主要原因。针对这些问题，K. Barry Sharpless教授从化学反应性本身的规律出发，在1999年提出了模块化的点击化学（click chemistry）理念。他课题组发现的CuAAC反应（一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应，2002）和SuFEx反应（六价硫氟交换，2014）是目前该领域最具代表性的两个反应。相比于其他化学反应，点击化学反应在复杂环境下具有高度的可预测性，极高的反应趋势和接近正交的反应性是点击化学反应成功的前提,但该类反应必须使用自然不可获得,高能量的叠氮化合物，点击化学的合成空间极大的受限于叠氮化合物与端炔类化合物的可得性。
董佳家课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全，高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物FSO₂N₃（氟磺酰基叠氮）的方法。该化合物并不能按照计划的思路进行SuFEx反应，反而表现出对于一级胺官能团异乎寻常高的重氮转移反应性:FSO₂N₃在进行重氮转移反应时，可以在温和条件下，以数学计量（1:1）的形式，快速，正交的，将一级胺官能团转化为对应的叠氮。该反应对于烷基，芳基，磺酰基取代的一级胺基同样有效；他们使用一系列复杂的天然产物和药物分子验证了该反应对于底物的普适性。在研究过程中，他们进一步发现FSO₂N₃进行重氮转移后形成的FSO₂NH₂分子在两相条件下迅速水解分解为F^-与NH₂SO₃^-。尽管机理仍然不明确，这个意外的过程很有可能是该反应平衡转移充分的原因之一。
　一级胺无疑是有机化学中多样性最大，砌块可得性最高的官能团。在这个新发现反应的基础上，他们从大量可得的一级胺官能团分子砌块出发，在96孔板内直接合成了对应的叠氮砌块库（1224个），该化合物库不需分离纯化可以和任意给定端炔化合物进一步在96孔板内进行环加成反应（单人操作），进而直接进行功能筛选。在实现了砌块的极大多样性和链接的高度可预测性的前提下，建立了高度可预测的高通量合成模式。他们将这个新发现的，FSO₂N₃与一级胺类化合物的重氮转移反应称为第三个点击化学反应，把该过程命名为模块化的点击化合物库方法。该方法相比于之前的组合化合物库方法,有几个突出特点：化合物库不以混合物的形式展示，可以直接应用于生物功能的表型筛选；由于点击反应的正交性和反应条件的生物相容性，可改造的前体分子范围极大；该过程对于不同结构的底物反应条件归一化，不需要分离纯化过程直接进行功能分子的筛选；流程简单，确证后的目标分子可以在极短时间内进行克级规模以上的放大，迅速推进。这些特点使得该方法可进行低成本的复制。

目前该团队已经将一级胺砌块的数量推进至5000个以上。董佳家研究员认为：“基于这种模块化的合成方式，短时间内对于给定药物小分子或者大分子砌块进行万次以上的改造是可行的，合成效率的提高对于药物先导分子的发现将起到直接的作用。该研究团队在文章发表前已经对实现该方法所需要的试剂、反应、化合物库方法学申请了专利保护。该研究工作得到上海有机所、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中科院前沿科学重点研究项目以及上海市科委的支持。

亲电氟烷基化试剂和金属有机氟化学研究

沈其龙

面向世界学科前沿的氟化学基础研究

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亲电氟烷基化试剂和金属有机氟化学研究

1、在亲电氟烷基试剂的创制及反应研究方面：

(1)发展了首例可应用于[¹⁸F]-标记的三氟甲硫基/二氟甲硫基试剂。首先，该课题组合成了首例亲电的溴二氟甲硫基化试剂(溴二氟甲硫基次磺酸酯)。在铜催化剂的作用下，该试剂可以与一系列芳环以及杂环硼试剂反应，高效引入溴二氟甲硫基。随后，沈其龙课题组和英国牛津大学的Gouverneur课题组合作，利用银介导的氟卤交换策略，实现了多个含有[¹⁸F]SCF₃Ar的复杂分子或天然产物的合成，放化收率(RCC)值都大于50%。为了进一步证明该方法学的实用性，他们成功的以41%的放化收率合成了一个¹⁸F标记的治疗肥胖症的药物分子[¹⁸F]Tiflorex (Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 2413)。

(2)发展了首例光学活性二氟甲硫基试剂，这类试剂可以与b-酮酸酯、氧化吲哚及苯并呋喃酮反应，以良好到优秀的对映选择性得到相应的光学活性三氟甲硫基化/二氟甲硫基化产物(Chin. J. Chem.2019,37, 1041)；(3)发展了一类基于硒叶立德骨架的高活性亲电三氟甲基试剂。三氟甲基是众多的氟烷基中的“明星”氟烷基，已上市的药物中含三氟甲基的药物分子超过10个。因而发展高效的三氟甲基化反应是目前有机氟化学研究的前沿及挑战之一。在沈其龙课题组2015年工作的基础上，该课题组发现将硫叶立德试剂结构中的硫换成其同族元素硒，即合成基于硒叶立德骨架的亲电三氟甲基化试剂，该试剂反应活性大大提高。比如，以DBU作为碱，b-酮酸酯与三氟甲基硒叶立德试剂在室温下即可顺利反应，以优良产率得到a-三氟甲基取代的b-酮酸酯。在10 mol% CuSCN催化下，该试剂可以与烯醇硅醚反应，以良好产率得到a-三氟甲基取代的酮衍生物。该试剂也可以在CuCl参与下与芳基硼酸衍生物反应得到三氟甲基取代的芳烃，产率中等到优良。该试剂可以与富电子的胺形成Donor-acceptor络合物，在可见光光照下发生电子转移，生成三氟甲基自由基，与富电子杂芳烃及芳基亚磺酸钠反应等到相应的三氟甲基化产物(Org. Chem. Front.2019,10, 2205)。

2、在金属有机氟化学方面：

沈其龙课题组成功分离、鉴定了首例铜介导/催化芳基三氟甲基化反应中的关键中间体三价铜络合物nBu₄N⁺[Cu(Ar)(CF₃)₃]^-，并通过核磁及对其单晶的X-射线衍射对该结构做了表征。该络合物在室温下稳定，在加热条件下以几乎定量的产率发生还原消除得到三氟甲基取代的芳烃。通过对该还原消除的动力学、溶剂效应及自由基捕获基/单电子转移抑制剂的影响，以及DFT理论计算，我们得出结论三价铜络合物nBu₄N⁺[Cu(Ar)(CF₃)₃]^-上的还原消除反应是一个协同成键过程(Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 8510)。利用该还原消除反应过程中生成的一价铜络合物nBu₄N⁺[Cu(CF₃)₂]^-，该课题组发现该络合物是一个高效的三氟甲基化试剂，可以在CuI作用下与一系列富电子芳基碘化物、活化的杂环溴化物及氯化物反应，以中等产率得到响应的三氟甲基化产物(Org. Chem. Front.2019,10, 2324)。