上海有机所在稳定型卡宾领域研究取得进展：把卡宾亲电性推至极限
1923年，美国化学家Gilbert N. Lewis提出Lewis酸碱概念。Lewis认为酸碱反应是碱提供孤对电子跟酸共享（图1上），是双电子作用，酸与碱之间没有电子转移。尽管Lewis酸碱之间单电子转移作用在很多有机化学反应过程中被提出来作为一种机理解释，却缺乏直接的实验证据。2013年，王新平课题组通过实验直接观察到Lewis酸与碱之间发生的单电子转移现象（图1下），即酸与碱反应可以通过单电子作用。他们发现，Lewis酸B(C6F5)3 （BCF）可以通过单电子转移氧化有机分子（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14912）。此后，强Lewis酸单电子氧化有机分子被广泛研究。 王新平课题组近年来致力于发展基于酸碱单电子作用的BCF及其它传统Lewis酸耦合的电子转移策略（Lewis acid coupled electron transfer，简称LACET），并研究其在各个领域的应用。近年来他们利用LACET策略合成了一系列自由基化合物，并把LACET策略引入到动态化学和磁性领域 （J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 7978；CCS Chem. 2023, 5, 334；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202300068；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17292）。最近，该课题组把LACET策略引入到卡宾和小分子活化领域，得到了亲电性最强的稳定型卡宾。
图1
卡宾（carbene）因其特有的六电子排布以及二价的卡宾碳的独特反应性，作为一种重要的有机化学中间体得到了广泛关注。1988年，Bertrand等人在卡宾碳两侧接上含磷和含硅的官能团，得到了稳定的卡宾化合物；1991年，Arduengo等人设计了氮杂环卡宾（N-heterocylic carbene, NHC），成功得到卡宾的单晶结构。作为一种单线态卡宾，氮杂环卡宾同时具有良好的亲核性和一定的亲电性，其电子效应可以通过比较前线轨道能量来判断。HOMO能量越高，其给电子能力（亲核性）越强；LUMO能量越低，其接受电子能力（亲电性）越强（如图2所示）。一般而言，氮杂环卡宾的亲核性更为明显，强亲电性卡宾的设计也面临诸多困难。近期，王新平课题组将强Lewis酸B(C6F5)3与含羰基的氮杂环卡宾结合，得到了一种新的稳定卡宾结构。Lewis酸的引入极大地提高了原有卡宾的亲电性，使其具备更高的反应活性，并首次实现了稳定型卡宾与乙烯分子的[2+1]环加成反应。
图2 不同类型卡宾的LUMO能量和S/T Gap能量对比图。
由Bertrand等人开发出的环烷胺基卡宾（cyclic (alkyl) (amino) carbene, CAAC，图2）具有相对更低的LUMO能量和相对更高的HOMO能量，具有更好的反应活性，但其亲电性的提升并不显著； Bielawski等人则设计出了一种N,N’-二酰胺基卡宾（N,N’-diamidocarbene, DAC，图2），引入两个羰基作为吸电子基团以提高其亲电性。但是，提高这两类卡宾的亲电性与反应活性均需要进行复杂的结构设计。因此，开发一种简洁有效的提高卡宾亲电性的策略，将会对研究强亲电性卡宾的性质具有重要意义。
在该工作中，他们将BCF与DAC配位后，得到了一种全新的稳定Lewis酸-卡宾杂化物结构（图3）。理论计算表明，卡宾的LUMO能量从与BCF配位前的-2.7 eV降低到-4.0 eV，单/三线态能量差也从配位前的31.3 kcal/mol降低到19.2 kcal/mol。DAC与BCF配位后，发生了分子内电子转移，不仅亲电性得到了极大提高，反应活性也有同步提升。杂化物中的Lewis酸通过与强碱Ph3P的反应从BCF-DAC中解离，证明BCF的配位和解离形成杂化物可以具有一定的动态特征（图3）。
图3 (A)卡宾BCF-DAC的可逆配位过程；(B)卡宾BCF-DAC的晶体结构。
为了研究该卡宾与BCF配位前后反应活性的影响，我们将DAC与甲苯、乙烯和乙炔进行反应。DAC在加热至80 C 后24至48小时可以插入甲苯的苄基C-H键。加入BCF后，DAC仅需30分钟即可在室温下完成反应，而使用更强的Lewis酸Al(ORF)3 (ORF = OC(CF3)3)则能让该反应的速率进一步提升（图4A）。类似地，DAC与乙炔的[2+1]环加成反应的完成时间从10小时减少到2小时（图4B）。更引人注目的是，DAC即使在加热时也不会与乙烯反应，但在加入BCF后，常温常压下即可与乙烯发生[2+1]环加成反应（图4C）。由于其优异的亲电性，该杂化物成为首个能够直接与乙烯反应的稳定卡宾。所有产物均通过单晶X射线衍射（图5）和核磁共振等手段进行了表征。
图4 DAC及其与Lewis酸杂化物分别与甲苯、乙烯和乙炔的反应
图5 相关反应产物的晶体结构
此外，BCF可以通过添加给电子能量较强的溶剂（如CH3CN）从产物中去除，以便柱层析分离产物（如图6所示）。将图4所示的反应（即BCF+DAC+底物）以一锅法进行后直接加入CH3CN淬灭，分离得到产物的产率为68-72%，这证明DAC与BCF是充分反应、充分结合的。
图6 相关产物与乙腈的反应
DAC的亲电性可以通过与不同的Lewis酸配位来调节。在B3LYP/6-31G(d)计算精度下，Lewis酸-DAC杂化物的LUMO能量（单位：eV）依次排序为：B(C6F5)2H (-3.91) < BCF (-4.00) < B(C6F5)2Cl (-4.12) < BCl3 (-4.13) < AlCl3 (-4.24) < Al(ORF)3 (ORF = OC(CF3)3) (-4.25) < BBr3 (-4.26)。由计算结果可知，BBr3的酸性最强，其与DAC杂化物的亲电性也最强。实验表明，甲苯与Al(ORF)3-DAC杂化物的反应比BCF-DAC杂化物快得多（如图4A和图5B所示），这与LUMO能量顺序一致。类似的行为发生在不同Lewis酸与DAC的杂化物与乙烯（BCF为8h，Al(ORF)3为2h）和乙炔（BCF为2h，Al(ORF)3为0.5 h）的反应中。然而，像BBr3这样的体积较小的路易斯酸可能会与DAC的卡宾碳发生一系列复杂反应。体积较大和商业化的BCF固体Lewis酸，是该策略中的首选。
综上所述，本工作将DAC卡宾与强Lewis酸配位，在不改变卡宾本身结构的情况下，大大增强了卡宾的亲电性，并赋予该杂化卡宾以独特的反应活性，使其能够以更快的速度活化惰性化学键和小分子。更重要的是，在该策略的指导下，稳定卡宾首次实现了与乙烯的[2+1]环加成反应。卡宾的亲电性在理论上可以通过改变Lewis酸的种类加以调控，而产物中的Lewis酸片段则可以通过添加强碱消除。利用这种策略对更多惰性小分子的活化与转化反应研究成果正在整理和投稿之中，敬请关注。
相关工作近期发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c07923）。文章的第一作者为博士研究生裴润博（南京大学-上海有机所交流生），通讯作者为王新平研究员。本工作得到国家自然科学基金，国家重点研发计划，中国科学院率先行动计划，南京大学，中科院上海有机化学研究所，配位化学国家重点实验室和金属有机化学国家重点实验室的经费支持。 谨以本文祝贺戴立信院士百岁华诞。
