低价金属催化不饱和烃与醛的氧化环化过程是金属有机化学中重要的基元反应。在无需预先官能团化和制备当量的高活性有机金属试剂的条件下，直接高效地实现手性烯丙醇和高烯丙醇的构建。虽然近些年来金属催化不饱和烃与醛通过氧化环化的不对称偶联反应有很大发展，尤其是镍催化炔烃与醛的不对称还原偶联反应，但该类反应仍存在很大局限性；能够实现的不对称转化主要局限在炔烃参与的反应，而反应模式主要局限在还原偶联反应。联烯相比于炔烃由于具有多个反应位点，存在多种反应模式和可能性，相比于炔烃，联烯与醛的氧化环化反应的区域和立体选择性的精准控制更加具有挑战性。目前镍催化联烯与醛通过氧化环化的偶联反应无法实现多样化区域选择性的精确控制，不对称反应尚无报道。而发展利用丰产金属钴催化，通过手性配体的调控，实现发散式区域选择性地构建一系列多样化的手性烯丙醇和高烯丙醇是非常必要的。

　　中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的孟繁柯课题组一直致力于钴催化的不对称反应的研究。在前期的研究中，孟繁柯课题组发展了一系列钴催化新型不对称反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11049 –11053；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2694–2698；Cell Reports Physical Science 2021, 2, 100406；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12755–12765; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 5233–5240; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205624; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3588–3598）。近期，该课题组在探索1,1-二取代联烯与醛的不对称偶联反应过程中，利用不同的手性膦配体，精确地调控了氧化环化过程的区域选择性和立体选择性，实现了多种反应路径选择性的控制，发散式地构建了一系列手性烯丙醇和高烯丙醇化合物，取得了新的研究进展。（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202219257）

　　孟繁柯课题组发现，利用不同的手性双膦配体，使得1,1-二取代联烯和醛可以通过不同的区域选择性的氧化环化过程，并高效地控制立体选择性，产生的钴杂环中间体中碳钴键被质子化，实现路径发散式的不对称还原偶联反应；其中的一条路径中，我们首次实现了烯丙基钴对映选择性的质子化反应。设计了一种通用的策略，向金属中心引入甲基，更加有效地增加金属中心的位阻，在膦噁唑啉配体促进下，实现了通过扭转底物控制区域选择性的氧化环化过程的不对称甲基化偶联反应，以专一的区域选择性构建手性高烯丙醇化合物。通过机理研究，我们证实反应通过钴甲基物种，实现底物控制区域选择性的扭转。产物经过进一步转化，合成一系列其它方法很难得到的多官能团化的手性醇砌块。

　　此项工作由有机所博士生黄巍完成。该研究得到科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中国科学院、上海有机所和金属有机化学国家重点实验室的大力资助。

图：钴催化1,1-二取代联烯与醛发散式区域选择性的不对称偶联反应