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从制冷剂到氟化试剂:上海有机所在钯催化芳基二氟甲基化反应方面取得重大突破
2017-03-15 中科院有机氟化学重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  含氟有机化合物由于氟原子的独特性质,在医药、农药和材料领域中具有十分广泛而重要的应用。近年来,发展与之相关的高效引氟方法和手段,受到了合成化学家们的高度关注。尽管在过去的十年中,大量高效、新颖的氟化方法和反应相继被报道,但大多使用的是商品化的“明星”氟化试剂,通常价格昂贵,而对于大量存在的含氟工业原料小分子氟烷烃的高效转化却鲜有报道。这些小分子氟烷烃具有结构简单、廉价易得的特点,但是由于缺乏灵活多样的可转化位点以及相对惰性的反应性,造成其除了单一工业用途之外,很少有其它高效转化手段。最近,中国科学院上海有化学研究所有机氟化学院重点实验室的张新刚研究团队首次成功实现了利用廉价工业原料一氯二氟甲烷(ClCF2H)对芳香化合物的二氟甲基化过程(Nature Chemistry, 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2746;论文链接)(图一 b)。该工作由团队成员冯璋博士、闵巧桥、付夏平共同完成。

  二氟甲基(CF2H)通常被认为是羟基和巯基的生物电子等排体,选择性向生物活性分子的芳环中引入二氟甲基可以显著提高它们的生物代谢稳定性和口服生物利用度等,因此对生物活性分子二氟甲基化已成为改造其生物活性的一种有效手段,但已有的方法均使用经多步合成、价格昂贵的二氟甲基化试剂。ClCF2H(简称R22)曾经是应用量最大、应用范围最广的一类传统制冷剂,近年来,由于国际环保政策调整,R22作为制冷剂的用量逐年减少,为了开发R22的新用途,化学家开展了大量的研究工作。目前,R22作为重要、大宗、廉价氟化工原料(8-10元/千克)主要用于制备如特氟龙(Teflon)、聚偏氟乙烯(PVDF)等含氟聚合物,而从原子、步骤经济性和成本效率角度,R22更是一种理想的二氟甲基化试剂,但是到目前为止,利用R22直接对芳香化合物进行二氟甲基化仍然是个挑战,一直没有实现。

  

  图一、ClCF2H的化学转化

  张新刚研究团队在长期研究过渡金属催化下氟烷基化反应的基础上(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4506; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669),首次发现了钯催化下经历二氟卡宾途径的溴二氟乙酸乙酯对芳基硼酸的二氟甲基化反应 (Org. Lett. 2016, 18, 44)。尽管二氟卡宾的金属络合物已经被分离,但是利用二氟卡宾金属中间体进行催化的反应仍存在很大挑战。受到上述工作启发,他们采用过渡金属二氟卡宾催化策略,在钯催化下首次成功实现了ClCF2H对(杂)芳基硼化合物的二氟甲基化,为ClCF2H的高效转化提供了新的模式(图一b)。该反应具有以下优点:1)反应高效简洁、底物普适性广;2)氟化试剂成本低廉;3)官能团兼容性优秀,含氮杂环、复杂生物活性分子均适用。同时,该反应还可以对生物活性分子代谢位点进行后期氟修饰,即使是克量级反应也可以取得良好收率,从而为药物研发提供了高效简便的方法(图二)。目前,对于催化剂使用量的降低以及对该反应机理和相关反应的深入研究正在进行之中。

  图二、ClCF2H对生物活性分子的后期氟修饰

  上述研究工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项(B类)、中科院上海有机所及中科院有机氟化学重点实验室的资助。

 
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