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上海有机所在免疫抑制剂的高效合成中取得新进展
2017-03-15 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  Dalesconol A和B是南京大学谭仁祥教授从螳螂肠道真菌Daldinia Eschscholzii中首先分离出来的、具有强免疫抑制作用的聚酮类天然产物,在抑制小鼠脾细胞增殖中表现出与环孢素A相当的抗免疫活性,而且Dalesconol A和B的细胞毒性则更小。有趣的是天然的Dalesconol A和B均为两个对映异构体的非消旋混合物,初步生物活性测试表明天然的混合物比光学纯的对映异构体具有更强的抗免疫活性。从分子结构上看,Dalesconol A和B均具有一个独特的含有七个不同大小稠环和两个手性中心(其中一个为手性季碳)的高密度碳骨架,合成挑战性大。由于它们独特的生理活性和结构特征,国际上许多研究小组展开了对Dalesconol A和B的合成研究。在本报道之前,仅有一例关于Dalesconol A和B的消旋合成,路线冗长,而且产率低。

  中科院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室汤文军课题组一直致力于发展高效的不对称偶联方法学并应用于手性天然产物和药物的绿色合成。两年前,课题组发展了分子内两芳基间的不对称去芳构偶联, 实现了对含有手性季碳中心的菲酮类三环结构的高效不对称构筑(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033-3037),并完成了对一些甾体和萜类分子或中间体的简洁合成。最近,赵国庆博士、徐广庆博士和钱超利用不对称去芳构偶联为主要合成策略仅用九步高效完成了对Dalesconol A和B 的首次不对称合成,总产率高达11%. 其中关键步骤包括:利用课题组自主研发的手性AntPhos为配体的钯催化不对称去芳构环化-动力学拆分串联高效构建含手性季碳多环结构、大位阻Stille偶联、DDQ氧化高效构筑分子不饱和度以及一锅法炔烃水解-Michael加成环化。此项研究成果将积极推动新型免疫抑制剂的研究和发展(J. Am. Chem. Soc. 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b00783;论文链接)。

  该研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项(B类)、中国科学院和生命有机国家重点实验室的大力资助。

图一:(+)-Dalesconol A 的高效不对称合成

 
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