黄鸣龙

  黄鸣龙(1898~1979),江苏扬州人。有机化学家,中国甾族激素药物工业的奠基人。1955年当选为中国科学院学部委员(院士)。1924年获德国柏林大学哲学(有机药物化学)博士学位。在有机化学领域辛勤耕耘半个世纪。关于变质山道年相对构型成圈互变的发行,是近代有机化合物立体化学中的经典工作;改良的Kishner-Wolff还原法,简称“黄鸣龙还原法”,是以中国科学家命名的重要的有机反应的首例,已写入多国有机化学教科书中,并于2002年入选《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc)创刊125周年被引用最多的125篇论文之一。对中国甾族激素的基础和应用研究做出了重大贡献,领导并实现了七步合成可的松及新法合成地塞米松。“醋酸可的松的七步合成法”获1966年国家发明奖,“甾体激素的合成和甾体反应的研究”获1982年国家自然科学奖二等奖。曾任中国科学院上海有机化学研究所研究员,所学术委员会主任和名誉主任;国际有机化学刊物《四面体》(Tetrahedron)荣誉顾问编辑,中国化学会理事,中国药学会副理事长等职。

  一、人生旅程

  黄鸣龙,无党派爱国人士。1898年7月3日出生于江苏省扬州市;1979年7月1日因病在上海逝世,终年81岁。父亲是个晚清穷秀才,任盐栈管事。母亲出身书香门第,爱好读书,以助人为乐,在亲友中享有贤名。

  黄鸣龙自幼好学不倦。1915年考进浙江公立医药专门学校(现浙江大学医学院),一面在诊所担任门诊挂号,一面攻读药科,立志为人类造福。1918年毕业后任上海同德医专化学教员。1919年起,黄鸣龙先后赴瑞士苏黎世大学、德国柏林大学求学,1924年获德国柏林大学有机药物化学博士学位。1924年学成回国,任浙江医学专门学校教授、主任,南京卫生署化学部主任。1934年再次赴德国、英国从事研究。1940年回国后任中央研究院昆明化学所研究员。1945年应美国哈佛大学甾体化学家费希尔的邀请赴美从事研究工作。1952年回国后任中国人民解放军军事医学科学院化学系主任。1956年调任中国科学院有机化学研究所(现中国科学院上海有机化学研究所)工作,历任研究员、研究室主任、所学术委员会主任和名誉主任。还曾任国家科委计划生育专业组副组长、中国化学会理事、中国药学会副理事长等职。1955年当选为中国科学院数理化学部学部委员(院士)。曾当选为第三届全国人大代表及第二、三、五届全国政协委员。

  黄鸣龙曾三次出国,足迹遍及欧美。先后在德国维池堡大学、德国先灵药厂研究院、英国密得塞斯医院的医学院生物化学研究所、美国哈佛大学、美国默克药厂等单位担任教授和研究员。他在哈佛大学工作时的一项科研成果―改良的Kishner-Wolff还原法,即“黄鸣龙还原法”,作为经典反应写入《有机化学》教科书,至今为世界各国广泛应用。他在德国先灵药厂的工作业绩,至今还被人称颂, 该厂曾生产女性激素的合成路线最初就是他参加确定的。

  三次回国、两种心情。20世纪20年代,已在德国获得博士学位的他,满怀科学救国的壮志,返回祖国,帮助二哥办医学杂志,宣传新医新药,在母校― 浙江医药专门学校药科教课。可是,旧社会的现实,使他感到痛心,官场贪污、社会秩序混乱,人民生活贫困。他被邀参加中央卫生实验处,心想可做点有利于人民的工作,谈何容易!他发现市场上伪药充斥,只谋私利的药商对人民的健康毫不负责。治疗疟疾的金鸡纳霜片竟不含丝毫金鸡纳霜。目击这种不正之风,他要求严格检查药物成份,由于有的大官本人就是奸商的同伙,他的建议未被采纳。他深感无奈,1933年再去国外做研究工作。1940-1943年,正值抗战时期,应前中央研究院的邀请,他离开伦敦生物研究院,再次奔回祖国,任昆明前中央研究院化学研究所研究员。他看到几乎所有的大学教授和研究员都是衣衫槛楼,面带菜色,有些教授为生活所迫,四处兼课,出不起车钱。他在西南联大兼课,生活同样非常艰苦。他工作的中央研究院化学研究所,非但化学药品欠缺,连试剂质量都发生问题。为此他不得不第三次漂洋过海。

  1949年中华人民共和国诞生。当时黄鸣龙正在美国,从不断寄来的家书中,他呼吸到祖国的清新气息并受到了鼓舞。他贪婪地阅读来自祖国的画报、杂志。抗美援朝战争爆发了,一向埋头科研、自诩“不问政治”的他,订了两种报纸,墙上还贴起了大幅地图。他的小女儿回忆当时的情景说:“抗美援朝成了他的特殊科研项目”,也成了全家议论的主题。他常常站在地图面前给家里人讲解战局的发展。他不再是一个“不问政治”洁身自好的学者了。只要听到有人为杜鲁门政府的侵略行为辩护,他就仗义执言,痛骂美国想统治中国及世界的野心。黄鸣龙常对子女说:“一个人不能为科学而科学,应该为人民为祖国作出贡献。”他在国外多年,从来不忘自己是中国人,从不考虑加入外国籍,宁愿为此多负担一些捐税。他的言行给子女的教育和影响很深。

  在垂暮之年,迎来了祖国的新生,他无限激动,在他二哥的敦促下,他冲破敌视新中国的美国政府的重重阻挠,趁应邀去德国讲学和做研究工作之机,摆脱跟踪,绕道欧洲辗转回国。

  1952年,黄鸣龙返回祖国。船抵香港,中国人民解放军医学科学院己经派人在那儿等待。回到上海,他应邀担任解放军医学科学院化学系主任,随后又任职中科院有机化学研究所研究员。他在一封给海外友人的信中写道:我庆幸这次回到祖国获得了新生,我觉得自己年轻多了。我以一个儿子对母亲那样的忠诚、热情,竭尽我的努力 … 如果你也能和我一起在祖国的原野上一同耕耘多么快乐!我尊敬的教授,回来吧!我举起双手迎接你的归来!在他的鼓励下,当时一些医学家、化学家先后从国外回来了。他的儿子、女儿完成学业以后,也相继归国,投入祖国建设的洪流。

  黄鸣龙一生为科学,他所从事或领导的科研工作,大都居于当时国际同类研究的先进行列,受到国内外同行的重视。国际最有权威的有机化学杂志《 四面体》 曾聘请他为荣誉编委,这个杂志的两位主编都是诺贝尔奖获得者。

  新中国成立后,他把全部精力献身给祖国的科学事业。他非常重视自己的专业和科研工作与实际需要的结合,他说:“一方面,科学院应该做基础性的科研工作,我们不应目光短浅,忽视暂时应用价值尚不显著的学术性研究。但另一方面,对于国家急需的建设项目,我们应根据自己所长协助有关部门共同解决,这是我们应尽的责任。”他强调说:“我在协助全国甾体激素工业生产的工作中才真正体会到工作结合实际需要,不但能解决急需建设的问题,并且能发现若干理论上的问题,这就是说实际需要对于科学基础及理论是基本的动力”。在半个世纪的科学生涯中,黄鸣龙和他的共同工作者共发表研究论文近百篇。专著及综述近四十篇。1978年全国科学大会上,由于他为祖国甾体药物作出的突出贡献,他被选为中国科学院先进代表。

  二、主要科研领域及学术贡献

  (一)山道年及其一类物的立体化学研究

  黄鸣龙最初从事植物化学研究,他的博士论文题为“植物成分的基本化学转变”。稍后,他即开展延胡索和细莘的研究。延胡索中所含的有效成份甚多,黄鸣龙确定了若干成分的化学结构,其中延胡索乙素,后来经药理试验,发现其具有较强的镇静和止痛作用.且副作用小,无成瘾性。现已在临床上应用。

  1938 年,黄鸣龙转到甾体化学方面的研究,他在与Inhoffen研究用胆固醇改造合成女性激素时,发现胆甾双烯酮用醋酐及微量浓硫酸处理,几乎可得理论量的A 环芳香化产物,这是双烯酮一酚的移位反应。黄鸣龙在此研究工作的基础上,1940年即从事山道年一类物的立体化学的研究,当时正值抗战时期,由于政治腐败,民不聊生,实验设备和试剂奇缺,他想方设法就地取材,从药房买来驱蛔虫的植物药山道年,用仅有的盐酸、氢氧化钠、酒精等试剂,在频繁的空袭警报干扰下进行山道年一类物的立体化学的研究。发现了四个变性山道年可在酸碱作用下,其相对构型可成圈地转变,并由此推断出山道年和四个变性山道年的相对构型。这在立体化学上,是个前所未有的发现(无取代反应而能使三个不对称中心成圈的转变)。这一发现为以后国内外解决山道年及其一类物的绝对构型和全合成,提供了理论依据。因而引起了当时国际上许多著名有机化学家的重视,有的还参与了有关的研究。后来,各国学者根据黄鸣龙先生等所解决的山道年及其一类物的相对构型,相继推定了它们的绝对构型 。为了证明变性山道年因三个旋光中心互相邻近所产生的“邻位影响”,黄鸣龙等设法将各个变性山道年都去其C-5 、C-6 两个旋光中心,只留一个C-11 或都除去C-5 ,C-11 两个旋光中心、只留一个C-6 。实验结果证明,确有“邻位影响”存在。

  (二)我国甾体激素药物工业的奠基人

  1952年黄鸣龙回国后的工作目标,主要是发展有疗效的甾体化合物的工业生产,所以和有关研究、生产单位协作,首先在植物性甾体化合物方面,调研甾体皂素,以期获得较好的甾体药物的半合成原料。在化学方面则偏重于甾体激素的合成,目的是寻找更经济的合成方法及疗效更高的化合物。当时,甾体激素药物工业已在世界上兴起,而我国却是一项空白。黄鸣龙早年在国外曾从事这项研究。他主张走自己的路,从本国植物中提取原料。他一向坚定地认为,祖国医药有着丰富的遗产,要用现代科学发掘这些宝库。为了创立我国甾体激素药物工业,他带领一部分青年科技人员,开展了甾体植物的资源调查和甾体激素的合成研究。

  1958年,中国药学史翻开了新的一页。在黄鸣龙领导下,以国产薯蓣皂素为原料,合成“可的松”成功了。使这项原来安排在第三个五年计划的项日,提前数年得到实现。它不但填补了我国甾体工业的空白,而且使我国合成可的松的方法,跨进了世界先进行列。国外在五十年代从薯蓣皂素合成可的松,需要十四步化学反应,黄鸣龙的合成法只要七步。在合成可的松基础上,许多重要的甾体激素如黄体酮、睾丸素、地塞米松等都在六十年代初期先后生产了。不久我国又合成了数种甾体激素药物。为此,当时作为资本主义国家王牌的可的松的价格不得不大幅降价。而我国的甾体激素药物也从进口而一跃为出口了。当“可的松”投产成功,人们向黄呜龙祝贺时,他满怀欢欣而又异常谦虚地说:我看到我们国家做出了“可的松”,非凡的高兴,我这颗螺丝钉终于发挥作用了。从此,我国的甾体激素药物一个接一个问世,药厂一个接一个投产,不管是原料资源,还是合成路线,黄鸣龙总是竭尽全力,不辞辛劳,他经常奔波于实验室和工厂之间。与此同时,黄呜龙还亲自开课,系统讲授甾体化学,为祖国培养出一批甾体化学的专门人才。我国第一次甾体激素会议,也是在他的主持下召开的。人们赞颂黄鸣龙是我国甾体激素药物工业的奠基人,是我国甾体化学领域的开拓者。

  1964年,身为中国科学院数理化学部委员的黄鸣龙,以他突出的贡献,当选为第三届人大代表。会上,听到周思来总理在政府工作报告中展示的“四化”宏图,听到周总理提出要重视计划生育,防止人口过快增长,他立刻联想到国外有关甾体激素可作避孕药的报道,决心响应周总理的号召,为人民继续发挥螺丝钉的作用。列车在北京一上海的轨道上奔驰,黄鸣龙的思绪在一条口服避孕药的合成路线上跳动。一回到上海,他就把自己的设想提出来了。这是一个多学科的综合性研究项目,需要组织全国范围的大协作。国家科委非常重视这项有关国计民生的建议,为此,专门成立了计划生育专业组,由他任副组长。黄鸣龙参考国外的文献,结合我国实际情况,认真制订出研究计划。在有关单位配合下,这一科研工作细致而踏实地开展了。1964年,黄鸣龙领导研制的口服避孕药甲地孕酮获得成功,引起全世界瞩目。在研究工作中,黄呜龙十分重视理论联系实际,并在实践中探讨理论。为了获得更高疗效的口服避孕药,他费尽心机改变药物的结构;为了提高经济效益,他又千方百计改进合成方法。如按照老方法合成甲地孕酮是六步,总收率为18%;国外比较新的方法是五步,总收率27 % :而黄鸣龙改进后的方法只有三步,总收率达40%。这不但提高了经济效益,也有一定的理论意义。

  不到一年时间,几种主要的甾体避孕药物很快投入了生产,接着在全国推广使用,受到了广大群众的欢迎。黄鸣龙为我国计划生育的推广,立下了汗马功劳。1982年黄鸣龙等《甾体激素的合成与甾体反应的研究》获国家自然科学二等奖。

  (三)“黄鸣龙还原法”

  在有机化合物的合成和结构测定中,当需要将醛类或酮类的羟基还原为次甲基时常常用到Kishner-Wolff还原法,原来这种化学还原试验要用昂贵的无水水合肼,还要用容易引起爆炸的金属钠,试验时间要四、五天。四十年代,他在哈佛大学做研究时,有一、二次按老方法做试验时.碰着有事外出,他就托一位同事代管一下。等他回来,东西已烧焦。按照一般常规扔掉就算了。可是这位勤奋、严谨、具有敏锐观察力的科学家,却仔细观察研究,发现它比正常反应的有效成份高,这是什么道理?可能会出现什么?再反复试验研究,一种安全、简便、经济、效率高的新还原法诞生了。它不需要昂贵的无水水合肼,也取消了易爆的金属钠,这种改良的还原法,立刻为世界各国广泛应用,被称为“黄鸣龙还原法”写入了各国有机化学教科书中。有人问他怎样会改良这一还原法的?他如实地讲了一遍,最后归纳说“发明创造是难的,倘能善于总结别人和自己的成功和失败的经验,那么,在别人的基础上提高一步就不难了。” 

  黄鸣龙常对他的学生说:“搞科研不能像蜻蜓点水,而要像蜜蜂采蜜,做实验要认真观察,在反应中出现异常情况,要追根到底弄明白反应结果。”他所改良的Kishner-Wolff 还原法,正是在偶然中发现异常情况,而追根到底的产物。黄鸣龙还原法的发现虽属偶然,但与他多年一贯严格的科学态度和严谨的治学精神是分不开的。

  黄鸣龙对青年科技人员,既严格要求,又具体指导,他特别重视基础实验技术、外文的训练。他经常说:所有各门实验科学欲求深入必须做研究工作,欲做研究工作必须在基本操作上有充分经验,否则因操作上的失误便得不到正确的结果。在他的要求和影响下,他领导的研究室新进人员必须在通过有机化学基础实验操作后方能进入课题组。他还十分重视科技人员对有机化学新技术的掌握,为了帮助青年科技人员学习和应用新技术。他先后编写过有关红外光谱、质谱、旋光谱及构象分析等书籍,并以学术报告的形式亲自讲授。

  光明磊落,无私无畏,忠诚老实是黄鸣龙对待科学事业的守则,也是他做人的准绳。他那光明磊落,刚直无私的品质,为科技界人士所称道。对人对事有意见,他都在正当场合提出;对是非问题,他敢于坚持正确的意见。1957年初,毛主席在最高国务会议上的讲话中,要求大家知无不言,言无不尽,欢迎大家提意见,想办法,把各项工作搞好。黄鸣龙经过深思熟虑,在中科院学部委员会第二次全体会议上慷慨陈词,发表了尖锐的意见:一、科学院各个研究机关,不应该阶层森严。建议取消封建残余、衙门作风,不要以“长”为贵,不要论老资格,必须以研究成绩为重,以才为贵。二、不做研究工作的,不能当研究机关的所长和副所长,行政领导要深入第一线,了解下情,才可免除官僚主义和教条主义。三、要保证科研人员有足够的时间从事研究。他在出席第三届全国人代会时,曾提出应确保科研人员有六分之五业务时间。这些意见切中时弊,也表达了黄鸣龙对于改进科研工作的迫切愿望。不料反右斗争开始,他竟为此遭到了批判。1962年,周恩来总理、陈毅副总理在广州会议上为知识分子摘掉资产阶级帽子,并提出三不主义(不带帽子、不打棍子、不秋后算帐),鼓励知识分子讲话,民主空气又活跃起来。他不顾亲人的劝告.也不怕“闯祸”。在党组织召开的神仙会上,依然畅所欲言,坚持自己在1957年发表的三条意见。

  正当黄鸣龙满怀激情地带领科研人员,为试制简便的口服避孕药而进行结构与药效关系研究的时侯,“文化大革命”开始了。多年前帮助党整风提出的三条意见成了他的“罪状”。他被贴的第一张大字报就是《 彻底清算漏网右派黄鸣龙的罪行》。“造反派”对这样一位正直、爱国、有成就、有贡献的科学家,网罗罪名,给他扣上了一顶“特务”帽子,并剥夺了他做人的权利,剥夺了他从事将近半个世纪的科研工作。这时,年近古稀的黄先生被关进“牛棚”,精神上、肉体上备受迫害。1969年,当他从“牛棚”出来,听到周总理关于要研制男用口服避孕药的指示,科学家的良心和责任心驱使他站了起来。迈着艰难的步伐,拖着病体,又到实验室,用他发抖的双手积极参加周总理定下的这项科研工作。他还孜孜不倦地阅读国外文献,掌握国际科技动态,直到病重,无法继续工作为止。

  1979年7月1日,黄鸣龙先生因病离开了人世。噩耗在报上发表后,海内外的同事、同行、学生纷纷发来唁电,同声悼念这位世界科学界著名的化学家、药学家。美国纽约华侨日报还报道了他战斗的一生,对他为人类做出的卓越贡献表示崇高的敬意。在半个世纪的科学生涯中,他始终忘我地战斗在科研第一线。是一位值得人们永远敬仰和怀念的卓越的有机化学家。