沈其龙/吕龙课题组在N-氟烷基化合物合成方向取得进展

含氮氟烷基结构（N–R_f）是一类具有重要潜力的含氟结构单元，在调控分子理化性质方面展现出独特优势。研究表明，使用氟烷基取代与氮相连的烷基基团可显著提升化合物的亲脂性、膜渗透性以及代谢稳定性；同时，氟烷基在电子效应和空间效应上还可作为多种烷基的生物电子等排体，为药物分子结构优化提供了新的设计维度。因此，N–R_f结构被认为是药物化学中极具前景的功能基团。然而，含N–R_f结构的分子在实际应用中仍十分有限，目前尚无相关上市药物。这主要源于其合成与稳定性方面的挑战：氮原子的孤对电子容易诱导α-氟消除反应，使N–R_f结构在化学上相对不稳定；与此同时，现有构建方法多依赖条件较为苛刻的氟化策略，缺乏温和且普适的合成手段。因此，发展高效、温和的N-氟烷基化方法仍是含氟有机化学和药物化学领域的重要研究方向。

近日，中国科学院上海有机化学研究所沈其龙/吕龙课题组报道了一种利用氮宾插入氟烷基铜(I)的铜-碳键的模块化合成N-氟烷基酰胺的新方法。氮宾前体1,4,2-噁唑-5酮在离子型一价铜(I)络合物Ph₄P⁺ [Cu(R_f)₂]⁻ (R_f = CF₃, C₂F₅, CF₂CO₂Et)作用下生成氮宾，然后经配位和迁移插入反应高效地得到N-氟烷基铜(I)中间体[Cu-N(R_f)(COR)]；随后，该中间体与活泼的烷基亲电试剂（如碘甲烷、烯丙基溴或卞溴）或芳基重氮盐反应构建N-氟烷基化合物，并成功地应用于药物分子的衍生化修饰。机理研究方面，作者通过配体位阻以及氮宾前体电子性质的调控成功地分离得到N-氟烷基铜(I)络合物，该络合物结构经单晶衍射确证。此外顶空气相色谱实验、氮宾捕获实验和HR-MS实验进一步佐证了氮宾的生成以及迁移插入反应的发生。

该工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.1753273)，上海有机所先进氟氮材料全国重点实验室的沈其龙研究员和吕龙研究员为共同通讯作者，中国科学院上海有机所博士研究生黄胜杰为第一作者。该研究工作得到了中国科学院战略性先导科技专项和国家自然科学基金委的支持。

A Modular Approach to N-Fluoroalkyl Amides via Nitrene Insertion Into Fluoroalkylcopper(I).Angew. Chem. Int. Ed.2026, doi: 10.1002/anie.1753273.

Shengjie Huang; Yongrui Luo; Xunchu Cheng; Long Lu*; Qilong Shen*.

沈其龙课题组主页：http://shenqilong.fncm.ac.cn/achievement/